低分子阻害剤 OGP46 は、BCR-ABL/JAK-STAT 経路を介したイマチニブ耐性 BCR-ABL 変異に対して有効である

A Small Molecule Inhibitor, OGP46, Is Effective against Imatinib-Resistant BCR-ABL Mutations via the BCR-ABL/JAK-STAT Pathway.

• Liuya Wei
• Yang Yang
• Pranav Gupta
• Aihong Wang
• Min Zhao
• Yao Zhao
• Mei Qu
• Yu Ke
• Ying Liu
• Hong-Min Liu
• Xin Xu
• Yanli Sun
• Zhe-Sheng Chen
• Zhenbo Hu

抄録

慢性骨髄性白血病（CML）は、フィラデルフィア（Ph）染色体が BCR-ABL 癌遺伝子、すなわち構成的に活性なチロシンキナーゼを持つことによって引き起こされます。イマチニブの発見は、 CML に対する治療における大きな成功物語を意味します。しかし、BCR-ABL キナーゼドメインの変異がイマチニブに対する耐性の主な原因となっており、BCR-ABL は依然として重要な薬物標的であることを示しています。ここでは、 野生型 BCR-ABL または T315I を含む変異型 BCR-ABL を安定的に発現しているマウス BaF3 細胞株のパネルである K562 に対する阻害活性について、 新規の低分子阻害剤 OGP46 を調査しました。OGP46は、T315Iを含むイマチニブ耐性BCR-ABL変異体に対して強力な活性を示しました。OGP46 は G0/G1 細胞周期停止を伴う細胞分化を誘導し、細胞のコロニー形成能を抑制しました。OGP46投与により、K562細胞およびBaF3-p210-T315I細胞におけるBCR-ABLのmRNAおよびタンパク質発現が有意に減少した。メカニズム的には、細胞分化によって誘導される OGP46 の抗癌活性は、CML 細胞のネイティブ BCR-ABL および T315I を含む変異 BCR-ABL の BCR-ABL/JAK-STAT 経路を介している可能性が高いと考えられる。我々の知見は、OGP46がネイティブなBCR-ABLだけでなく、臨床的に関連性のある11のBCR-ABL変異（T315I変異を含む）に対しても活性であることを強調しており、これらの変異はイマチニブに抵抗性を示している。したがって、OGP46は、T315Iを含むイマチニブ耐性BCR-ABL変異を克服するための新たな戦略となる可能性がある。

Chronic myeloid leukemia (CML) is caused by the Philadelphia (Ph) chromosome carrying the BCR-ABL oncogene, a constitutively active tyrosine kinase. The discovery of imatinib represents a major success story in the treatment against CML. However, mutations in the BCR-ABL kinase domain are a major cause of resistance to imatinib, demonstrating that BCR-ABL remains a critical drug target. Here, we investigate a novel small molecule inhibitor, OGP46, for its inhibitory activity against K562, a panel of murine BaF3 cell lines stably expressing either wild-type BCR-ABL or its mutant forms, including T315I. OGP46 exhibits potent activity against imatinib-resistant BCR-ABL mutations, including T315I. OGP46 induced cell differentiation accompanied by G0/G1 cell-cycle arrest and suppressed the colony formation capacity of cells. Treatment with OGP46 significantly decreased the mRNA and protein expression of BCR-ABL in K562 and BaF3-p210-T315I cells. Mechanistically, the anti-cancer activity of OGP46 induced by cell differentiation is likely through the BCR-ABL/JAK-STAT pathway in native BCR-ABL and mutant BCR-ABL, including T315I, of CML cells. Our findings highlight that OGP46 is active against not only native BCR-ABL but also 11 clinically relevant BCR-ABL mutations, including T315I mutation, which are resistant to imatinib. Thus, OGP46 may be a novel strategy for overcoming imatinib-resistance BCR-ABL mutations, including T315I.

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