血清GDF15は、心臓手術を受けた肥満患者における有望なバイオマーカーである

Serum GDF15, a Promising Biomarker in Obese Patients Undergoing Heart Surgery.

• Shreya Sarkar
• Stephanie Legere
• Ian Haidl
• Jean Marshall
• Jeffrey B MacLeod
• Christie Aguiar
• Sohrab Lutchmedial
• Ansar Hassan
• Keith R Brunt
• Petra Kienesberger
• Thomas Pulinilkunnil
• Jean-François Légaré

抄録

肥満は、BMIだけでは十分に定義されておらず、またBMIだけでは予測できないメカニズムにより、心臓手術を受ける患者の転帰に悪影響を及ぼす危険因子である。このような知識のギャップから、外科医に臨床的な知見を提供できる心血管疾患に関連するバイオマーカーの探索が進められている。そのようなバイオマーカーの一つが成長分化因子15（GDF15）であり、炎症、代謝、心不全の転帰と関連しているが、肥満と心臓手術の転帰との関連ではまだ検討されていない。 心臓開放手術を受ける患者の同意を得て登録し，手術時に血液と組織（心房）を採取した。バイオマーカー解析は、ELISA法とウエスタンブロット/qPCR法を用いて行った。バイオマーカースクリーニングは炎症（NLR、GDF15、Galectin3、ST2、TNFR2）、心不全（HF）/リモデリング（NT-proBNP）、代謝（血糖値、脂質プロファイル）で分類した。患者はBMIに基づいて肥満群（BMI≧30.0）と非肥満群（BMI20.0-29.9）に分類された。その後のGDF15高値患者の層別化は、75パーセンタイルにあることを保守的に設定した。 心臓開放外科手術を受けた患者80人が本研究に含まれていた。肥満群（平均BMI = 35.8、= 38）と非肥満群（平均BMI = 25.7、= 42）では、年齢、性別、および併存疾患に有意差はなかった。他のバイオマーカーと比較して、血漿GDF15（平均1,736 vs. 1,207 ng/l、<0.001）は、非肥満患者と比較して肥満患者で有意に高かった。血漿GDF15はまた、BMIと有意な線形相関を示した（＝0.097；＝0.0049）。心房組織はGDF15タンパク質の有意な供給源であることが示され、組織レベルは血漿GDF15と有意に相関した（＝0.4、＝0.0004）。肥満は、追跡期間中央値>2年での早期/後期死亡率とは関連していなかった。しかし、高GDF15（>1,580 ng/l）の患者では、カプランマイヤー解析でGDF15値が低い残りの患者と比較して生存率（65％）が低下していた（95％）（中央値>2年；＝0.007）。 循環GDF15は、有害な転帰のためのより高いリスクの肥満患者を予測するように見える心臓組織から供給される可能性が高い顕著なバイオマーカーです。さらに重要なことは、GDF15の上昇は、心臓手術後2年のBMIよりも感度の高い転帰関連を占めており、それは病原性とのリンクを先導し、積極的にプロスペクティブかつ術後のフォローアップで動的に研究されるべきであることを示唆している。 NCT03248921。

Obesity is a risk factor that negatively impacts outcomes in patients undergoing heart surgery by mechanisms that are not well-defined nor predicated on BMI alone. This knowledge gap has fuelled a search for biomarkers associated with cardiovascular diseases that could provide clinical insight to surgeons. One such biomarker is growth differentiation factor15(GDF15), associated with inflammation, metabolism, and heart failure outcomes but not yet examined in the context of obesity and cardiac surgery outcomes. Patients undergoing open-heart surgery were consented and enrolled for blood and tissue (atria) sampling at the time of surgery. Biomarker analysis was carried out using ELISA and western blot/qPCR, respectively. Biomarker screening was classified by inflammation(NLR, GDF15, Galectin3, ST2, TNFR2), heart failure(HF)/remodeling(NT-proBNP) and metabolism(glycemia, lipid profile). Patients were categorized based on BMI: obese group (BMI ≥30.0) and non-obese group(BMI 20.0-29.9). Subsequent stratification of GDF15 high patients was conservatively set as being in the 75th percentile. A total of 80 patients undergoing any open-heart surgical interventions were included in the study. Obese (mean BMI = 35.8, = 38) and non-obese (mean BMI = 25.7, = 42) groups had no significant differences in age, sex, or co-morbidities. Compared to other biomarkers, plasma GDF15 (mean 1,736 vs. 1,207 ng/l, < 0.001) was significantly higher in obese patients compared to non-obese. Plasma GDF15 also displayed a significant linear correlation with BMI ( = 0.097; = 0.0049). Atria tissue was shown to be a significant source of GDF15 protein and tissue levels significantly correlated with plasma GDF15 ( = 0.4, = 0.0004). Obesity was not associated with early/late mortality at median follow-up >2years. However, patients with high GDF15 (>1,580 ng/l) had reduced survival (65%) compared to the remaining patients with lower GDF15 levels (95%) by Kaplan Meier Analysis (median >2 years; = 0.007). Circulating GDF15 is a salient biomarker likely sourced from heart tissue that appears to predict higher risk obese patients for adverse outcomes. More importantly, elevated GDF15 accounted for more sensitive outcome association than BMI at 2 years post-cardiac surgery, suggesting it heralds links to pathogenicity and should be actively studied prospectively and dynamically in a post-operative follow-up. NCT03248921.

Copyright © 2020 Sarkar, Legere, Haidl, Marshall, MacLeod, Aguiar, Lutchmedial, Hassan, Brunt, Kienesberger, Pulinilkunnil and Légaré.