RIG-I-like Receptor-Mediated Antiviral Innate Immune Responsesを調節するユビキチンリガーゼの個々の役割の研究における最近の進歩と矛盾

Recent Advances and Contradictions in the Study of the Individual Roles of Ubiquitin Ligases That Regulate RIG-I-Like Receptor-Mediated Antiviral Innate Immune Responses.

• Hiroyuki Oshiumi

抄録

RIG-IとMDA5は、細胞質のウイルスRNAセンサーであり、I型インターフェロン産生などの抗ウイルス性自然免疫応答に不可欠である。翻訳後修飾は、RIG-IおよびMDA5の活性化および不活性化に重要である。少なくとも7つのユビキチンリガーゼがRIG-IおよびMDA5のK63-またはK48-リンクのポリユビキチン化に関与していることが報告されており、これらのユビキチンリガーゼは他の因子によってさらに制御されている。TRIM25はE3ユビキチンリガーゼであり、K63に結合したポリユビキチン部位をRIG-Iのカスパーゼ活性化およびリクルートドメイン（CARDs）に送達し、それによって抗ウイルス性自然免疫応答を活性化する。最近の研究では、NDR2、ZCCHC3、およびLnczc3h7aがTRIM25媒介のRIG-I活性化を促進することが示されている。また、RipletはRIG-IのCTDのK63結合ポリユビキチン化を媒介するユビキチンリガーゼであるが、RipletはRIG-IのCARDにもCTDにもK63結合ポリユビキチンを送達し、RIG-Iを活性化させることも報告されている。さらに、RIG-IとMDA5の活性化を減衰させる因子がいくつか存在します。RNF125、TRIM40、およびc-Cblは、K48-linked polyubiquitinationを仲介し、RIG-Iおよび/またはMDA5の分解を誘導する。USP21とCYLDはRIG-IからK63に結合したポリユビキチン鎖を除去し、NLRP12はポリユビキチンを介したRIG-Iの活性化を阻害する。これらの新しい調節因子は報告されているが、その特徴的な役割や機能的な違いはいまだに不明であり、研究が矛盾している場合もある。本総説では、RIG-IとMDA5の翻訳後修飾に関する最近の研究をまとめ、この分野におけるいくつかの論争や未解決の疑問について議論する。

RIG-I and MDA5 are cytoplasmic viral RNA sensors and are essential for antiviral innate immune responses, such as type I interferon production. Post-translational modification is critical for the activation and inactivation of RIG-I and MDA5. At least seven ubiquitin ligases have been reported to be involved in either K63- or K48-linked polyubiquitination of RIG-I and MDA5, and these ubiquitin ligases are further regulated by other factors. TRIM25 is an E3 ubiquitin ligase that delivers a K63-linked polyubiquitin moiety to the caspase activation and recruitment domains (CARDs) of RIG-I, thereby activating the antiviral innate immune response. Recent studies have shown that NDR2, ZCCHC3, and Lnczc3h7a promote TRIM25-mediated RIG-I activation. Riplet is another ubiquitin ligase that mediates the K63-linked polyubiquitination of the C-terminal domain (CTD) of RIG-I; however, it was also reported that Riplet delivers the K63-linked polyubiquitin moiety to the CARDs of RIG-I as well as to the CTD, thereby activating RIG-I. Further, there are several factors that attenuate the activation of RIG-I and MDA5. RNF125, TRIM40, and c-Cbl mediate K48-linked polyubiquitination and induce degradation of RIG-I and/or MDA5. USP21 and CYLD remove the K63-linked polyubiquitin chain from RIG-I, and NLRP12 inhibits polyubiquitin-mediated RIG-I activation. Although these new regulators have been reported, their distinctive roles and functional differences remain elusive, and in some cases, studies on the topic are contradictory to each other. In the present review, recent studies related to post-translational modifications of RIG-I and MDA5 are summarized, and several controversies and unanswered questions in this field are discussed.

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