ヒト病原性カビの必須チオレドキシン還元酵素は有望な抗真菌ターゲットである

The Essential Thioredoxin Reductase of the Human Pathogenic Mold Is a Promising Antifungal Target.

• Jasmin Binder
• Yana Shadkchan
• Nir Osherov
• Sven Krappmann

抄録

抗真菌化合物の細胞標的の同定は、新規抗真菌薬開発の基礎となるものであるが、患者数の増加、新たな病原体の出現、耐性化の進展などにより、その必要性は非常に高いものとなっている。日和見疾患アスペルギルス症の原因菌であるヒト病原性カビについては、確立された標的とそれに対応する薬剤が限られている。本研究では、様々な実験的アプローチから想定されたいくつかの標的の中で、本遺伝子がコードする保存型チオレドキシン還元酵素（TrxR）活性を評価した。また、TetOFFプロモーターを条件付きで置換することにより、その本質を確認することができた。また、この遺伝子産物の酸化ストレス耐性との関連性、そして最も重要なことは、侵襲性アスペルギルス症に類似した2つの異なる感染モデルにおけるsの完全な病原性の要件が明らかになったことである。これらの知見は、抗真菌治療のために真菌チオレドキシン系の還元酵素を標的とするという考えを補完するものである。

The identification of cellular targets for antifungal compounds is a cornerstone for the development of novel antimycotics, for which a significant need exists due to increasing numbers of susceptible patients, emerging pathogens, and evolving resistance. For the human pathogenic mold , the causative agent of the opportunistic disease aspergillosis, only a limited number of established targets and corresponding drugs are available. Among several targets that were postulated from a variety of experimental approaches, the conserved thioredoxin reductase (TrxR) activity encoded by the gene was assessed in this study. Its essentiality could be confirmed following a conditional TetOFF promoter replacement strategy. Relevance of the gene product for oxidative stress resistance was revealed and, most importantly, its requirement for full virulence of s in two different models of infection resembling invasive aspergillosis. Our findings complement the idea of targeting the reductase component of the fungal thioredoxin system for antifungal therapy.

Copyright © 2020 Binder, Shadkchan, Osherov and Krappmann.