黄体化ホルモンサージの神経プロゲステロン誘導のための視床下部アストロサイトの発達と生理学

Hypothalamic Astrocyte Development and Physiology for Neuroprogesterone Induction of the Luteinizing Hormone Surge.

• Kevin Sinchak
• Margaret A Mohr
• Paul E Micevych

抄録

雌ラットの神経回路は、エストラジオールとプロゲステロンに連続的に曝露されることで、下垂体黄体化ホルモン（LH）の急激な放出を誘発し、排卵と黄体化を引き起こす、いわゆるエストロゲン陽性フィードバックの基盤となっています。ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）ニューロンは、生殖に重要なエストロゲン受容体α（ERα）も古典的なプロゲステロン受容体（PGR）も発現していないことが明らかになっています。卵巣卵胞からのエストラジオールは、第三脳室の吻合周囲領域（RP3V）のERα発現キスペプチンニューロンに作用してPGR発現を誘導し、キスペプチンの放出を誘導する。正帰還を誘導する循環エストラジオールレベルはまた、視床下部アストロサイトにおけるニューロプロゲステロン（neuroP）合成を誘導する。この局所的なニューロPはPGRを発現するキスペプチンニューロンに作用し、GnRH放出を刺激するために必要なキスペプチンの発現と放出を増大させ、LHサージを誘発する。このシグナル伝達カスケードは視床下部の弧状核におけるPGRシグナル伝達にも関与しており、Srcが膜PGRシグナル伝達の共通モードである可能性を示唆している。性成熟には、ニューロP合成アストロサイト、キスペプチン、GnRHニューロン間のシグナル伝達が確立されることが必要である。思春期前には、エストラジオールは視床下部アストロサイトにおけるニューロPの合成を促進しない。また、思春期の発育期には、アストロサイトの膜ERαのレベルが上昇し、それと同時にニューロP合成に必要なPKAのリン酸化が増加する。現在のところ、これらの発生変化が既存のアストロサイトで起こるのか、思春期に生まれた新しいアストロサイトの集団によるものなのかは明らかになっていません。しかし、強い証拠は、それが前者であることを示唆している。思春期に新しい細胞が増えるのをブロックすると、LHサージが減衰する。これらの結果は、視床下部アストロサイト、エストラジオール誘発性ニューロP合成、膜主導型プロゲステロンシグナル伝達を含む思春期の成熟が、排卵と生殖の中枢神経系の制御に重要であることを示している。

Neural circuits in female rats sequentially exposed to estradiol and progesterone underlie so-called estrogen positive feedback that induce the surge release of pituitary luteinizing hormone (LH) leading to ovulation and luteinization of the corpus hemorrhagicum. It is now well-established that gonadotropin releasing hormone (GnRH) neurons express neither the reproductively critical estrogen receptor-α (ERα) nor classical progesterone receptor (PGR). Estradiol from developing ovarian follicles acts on ERα-expressing kisspeptin neurons in the rostral periventricular region of the third ventricle (RP3V) to induce PGR expression, and kisspeptin release. Circulating estradiol levels that induce positive feedback also induce neuroprogesterone (neuroP) synthesis in hypothalamic astrocytes. This local neuroP acts on kisspeptin neurons that express PGR to augment kisspeptin expression and release needed to stimulate GnRH release, triggering the LH surge. and studies demonstrate that neuroP signaling in kisspeptin neurons occurs through membrane PGR activation of Src family kinase (Src). This signaling cascade has been also implicated in PGR signaling in the arcuate nucleus of the hypothalamus, suggesting that Src may be a common mode of membrane PGR signaling. Sexual maturation requires that signaling between neuroP synthesizing astrocytes, kisspeptin and GnRH neurons be established. Prior to puberty, estradiol does not facilitate the synthesis of neuroP in hypothalamic astrocytes. During pubertal development, levels of membrane ERα increase in astrocytes coincident with an increase of PKA phosphorylation needed for neuroP synthesis. Currently, it is not clear whether these developmental changes occur in existing astrocytes or are due to a new population of astrocytes born during puberty. However, strong evidence suggests that it is the former. Blocking new cell addition during puberty attenuates the LH surge. Together these results demonstrate the importance of pubertal maturation involving hypothalamic astrocytes, estradiol-induced neuroP synthesis and membrane-initiated progesterone signaling for the CNS control of ovulation and reproduction.

Copyright © 2020 Sinchak, Mohr and Micevych.