シデナムコリアの基底性神経節脳炎の自己抗体バイオマーカーおよび溶連菌感染症に関連する小児自己免疫性神経精神疾患

Autoantibody Biomarkers for Basal Ganglia Encephalitis in Sydenham Chorea and Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated With Streptococcal Infections.

• Jennifer L Chain
• Kathy Alvarez
• Adita Mascaro-Blanco
• Sean Reim
• Rebecca Bentley
• Rebecca Hommer
• Paul Grant
• James F Leckman
• Ivana Kawikova
• Kyle Williams
• Julie A Stoner
• Susan E Swedo
• Madeleine W Cunningham

抄録

小児の運動・行動・神経精神障害は、感染症と抗神経自己抗体群との関連が指摘されており、大脳基底核内のドーパミン受容体介在性脳炎を示唆している。本研究の目的は，抗神経バイオマーカーを群として使用した場合に，Sydenham chorea（SC）および小児自己免疫性連鎖球菌感染症に伴う神経精神疾患（PANDAS）の急性疾患を確認できるかどうかを判断することであった．4つの神経自己抗原（チューブリン、リゾガングリオシドG、およびドーパミン受容体D1およびD2）に対するIgG自己抗体が、PANDAS症例の2群（N=25第1群およびN=35第2群）のSC血清（N=8）、血清および／または脳脊髄液（CSF）から検出された。トゥレット症候群（N=18），強迫性障害（N=25），注意欠陥多動性障害（N=18），健常対照者（N=28）の血清を直接酵素結合免疫吸着法（ELISA）で測定した．神経細胞の自己抗原特異的IgGは急性症状期に有意に上昇し，ヒト神経細胞ではカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）経路の活性が有意に上昇していた．5 つのアッセイにより，SC と 2 群の PANDAS 小児において本疾患が確認された．35人の急性発症PANDAS患者では、32人（91.4％）の血清が1つ以上の抗神経細胞自己抗体に陽性であったのに対し、健常対照28人中9人（32.1％、p<0.0001）であった。重要なことに、32人（91.4％）のPANDAS患者のCSFは、1つ以上の検出可能な抗神経自己抗体価とCaMKII活性化を有していた。個々の抗原に対する血清自己抗体価が上昇した健常対照者では、CaMKII活性化陽性との関連は認められなかった（0％）が、PANDAS患者の血清では76～89％の陽性関連が認められたが、これはPANDAS患者の血清では76～89％の陽性関連が認められた。6ヶ月の追跡調査では、PANDAS被験者の80％以上の症状が改善し、血清自己抗体価も有意に低下した。本研究室で報告された結果およびこれまでに発表された研究結果は、本抗体バイオマーカーがSC、PANDASおよび関連疾患の臨床診断に有用である可能性を示唆しており、小児のドーパミン受容体介在性脳炎を検出する最初の自己抗体群であることを示している。

Movement, behavioral, and neuropsychiatric disorders in children have been linked to infections and a group of anti-neuronal autoantibodies, implying dopamine receptor-mediated encephalitis within the basal ganglia. The purpose of this study was to determine if anti-neuronal biomarkers, when used as a group, confirmed the acute disease in Sydenham chorea (SC) and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections (PANDAS). IgG autoantibodies against four neuronal autoantigens (tubulin, lysoganglioside G, and dopamine receptors D1 and D2) were detected in SC sera (N=8), sera and/or cerebrospinal fluid (CSF) from two groups of PANDAS cases (N=25 first group and N=35 second group), sera from Tourette's syndrome (N=18), obsessive-compulsive disorder (N=25), attention deficit hyperactivity disorder (N=18), and healthy controls (N=28) by direct enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). IgG specific for neuronal autoantigens was significantly elevated during the acute symptomatic phase, and the activity of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) pathway was significantly elevated in human neuronal cells. Five assays confirmed the disease in SC and in two groups of children with PANDAS. In 35 acute onset PANDAS patients, 32 sera (91.4%) were positive for one or more of the anti-neuronal autoantibodies compared with 9 of 28 healthy controls (32.1%, p<0.0001). Importantly, CSF of 32 (91.4%) PANDAS patients had one or more detectable anti-neuronal autoantibody titers and CaMKII activation. Among healthy control subjects with elevated serum autoantibody titers for individual antigens, none (0%) were positively associated with elevated positive CaMKII activation, which was a striking contrast to the sera of PANDAS subjects, who had 76-89% positive association with elevated individual autoantibody titers and positive CaMKII activity. At 6 months follow-up, symptoms improved for more than 80% of PANDAS subjects, and serum autoantibody titers also significantly decreased. Results reported herein and previously published studies in our laboratory suggest the antibody biomarkers may be a useful adjunct to clinical diagnosis of SC, PANDAS, and related disorders and are the first known group of autoantibodies detecting dopamine receptor-mediated encephalitis in children.

Copyright © 2020 Chain, Alvarez, Mascaro-Blanco, Reim, Bentley, Hommer, Grant, Leckman, Kawikova, Williams, Stoner, Swedo and Cunningham.