シクロスポリンとボクロスポリンの薬物動態の違いが臨床試験での有効性・安全性プロファイルを左右する

Pharmacokinetic Disposition Difference Between Cyclosporine and Voclosporin Drives Their Distinct Efficacy and Safety Profiles in Clinical Studies.

• Yan Li
• Maria Palmisano
• Duxin Sun
• Simon Zhou

抄録

背景:

シクロスポリンのより強力な誘導体であるボクロスポリンは、乾癬、臓器移植、ぶどう膜炎、ループス腎炎などの免疫疾患患者を対象に広く研究されています。ボクロスポリンはシクロスポリンよりも忍容性が高く安全であるが、乾癬の治療においてはシクロスポリンに劣り、臓器移植においてはタクロリムスに劣らず、ループス腎炎の治療においては有効である。

Background: Voclosporin, a more potent derivative of cyclosporine, has been studied extensively in patients with immunologic disorders such as psoriasis, organ transplantation, uvetitis and lupus nephritis. Although better tolerated and safer than cyclosporine, voclosporin is inferior to cyclosporine in treating psoriasis, non-inferior to tacrolimus in organ transplantation and efficacious in treating lupus nephritis.

方法:

ボクロスポリンとシクロスポリンの中枢部と末梢部における薬物動態を解析し、それぞれの特徴的な臨床効果と安全性のプロファイルと相関させた。

Methods: The pharmacokinetic dispositions of voclosporin and cyclosporine in central and peripheral compartments were analyzed and correlated with their distinct clinical efficacy and safety profiles.

試験結果:

両剤とも投与量の増加に伴い非線形な薬物動態を示し、ボクロスポリンの低用量投与では、シクロスポリンの10倍の高用量投与よりも顕著であった。ボクロスポリンの低用量投与を繰り返すと、血行中および血行近傍でカルシニューリン阻害作用が優先的に発現し、心血管系および腎系の副作用は比較的低いが、乾癬に対する有効性はシクロスポリンに比べて劣っていた。血漿中濃度が10倍以上高く、組織への浸透性が深いシクロスポリンは、腎・心血管系への有害性が高いが、乾癬に対する有効性は優れていた。

Results: Both drugs demonstrated non-linear pharmacokinetics with increasing doses, more prominently at lower doses of voclosporin than at 10-fold higher doses of cyclosporine. Repeated lower dosing of voclosporin produced preferential calcineurin inhibition in and near blood circulation, leading to relatively lower cardiovascular and renal adverse effects but inferior efficacy for psoriasis compared to cyclosporine. With 10-fold higher plasma levels and deeper tissue penetration, cyclosporine has more prevalent renal and cardiac toxicities but superior efficacy to treat psoriasis.

結論:

2つの薬剤は構造や作用機序が類似しているが、ボクロスポリンの非線形な性質による高力価と低用量の複合的な作用により、シクロスポリンよりも全身対局所のカルシニューリン阻害作用が強かった。このようなボクロスポリンとシクロスポリンの薬物動態の違いが、異なる患者での不可解な有効性と安全性の観察を説明し、多様な免疫疾患の治療におけるボクロスポリンとシクロスポリンの最適な使い分けの基礎となっていた。

Conclusion: Although the two drugs are similar in structure and mechanism of action, the high potency and low dose compounded by the non-linear disposition of voclosporin resulted in more systemic versus local calcineurin inhibition than with cyclosporine. The dispositional difference between voclosporin and cyclosporine accounted for the puzzling efficacy and safety observations in different patients and was the basis for their optimal and differential use in treating diverse immunologic disorders.

© 2020 Li et al.