ミトコンドリア機能不全は骨形成を阻害し、破骨細胞の活性を高め、加齢に伴う骨量減少を促進する

Mitochondrial dysfunction impairs osteogenesis, increases osteoclast activity, and accelerates age related bone loss.

• Philip F Dobson
• Ella P Dennis
• Daniel Hipps
• Amy Reeve
• Alex Laude
• Carla Bradshaw
• Craig Stamp
• Anna Smith
• David J Deehan
• Doug M Turnbull
• Laura C Greaves

抄録

老化の普遍的な特徴である骨密度の低下の病因は完全には解明されていない。ヒトの組織では、体細胞のミトコンドリアDNA（mtDNA）変異が加齢とともに蓄積されており、その変異が老化過程に不可欠である可能性が示唆されている。mtDNA変異が骨生物学に及ぼす潜在的な影響を調べるために、我々は野生型マウスの老化シリーズとPolgAミトコンドリアDNA「変異体」マウスの骨マイクロアーキテクチャーとターンオーバーを比較した。インビボ解析の結果、両群とも加齢に伴う骨の減少が認められたが、PolgAマウスでは骨の減少が有意に促進されていた。この骨量減少の加速は、野生型マウスと比較してPolgAマウスの骨形成率の有意な低下、骨芽細胞の個体数の減少、破骨細胞の個体数の増加、骨芽細胞と破骨細胞のミトコンドリア呼吸鎖の欠乏と関連している。インビトロアッセイでは、PolgA細胞によるミネラル化マトリックスの形成が著しく阻害され、破骨細胞の吸収が増加していることが示された。最後に、PolgAマウスのサブセットに運動介入を行ったところ、in vitroでは骨量および鉱物化マトリックス形成に影響を与えなかった。我々のデータは、ヒトの老化の普遍的な特徴であるミトコンドリア機能不全が骨形成を阻害し、骨量減少の促進と関連していることを示している。

The pathogenesis of declining bone mineral density, a universal feature of ageing, is not fully understood. Somatic mitochondrial DNA (mtDNA) mutations accumulate with age in human tissues and mounting evidence suggests that they may be integral to the ageing process. To explore the potential effects of mtDNA mutations on bone biology, we compared bone microarchitecture and turnover in an ageing series of wild type mice with that of the PolgA mitochondrial DNA 'mutator' mouse. In vivo analyses showed an age-related loss of bone in both groups of mice; however, it was significantly accelerated in the PolgA mice. This accelerated rate of bone loss is associated with significantly reduced bone formation rate, reduced osteoblast population densities, increased osteoclast population densities, and mitochondrial respiratory chain deficiency in osteoblasts and osteoclasts in PolgA mice compared with wild-type mice. In vitro assays demonstrated severely impaired mineralised matrix formation and increased osteoclast resorption by PolgA cells. Finally, application of an exercise intervention to a subset of PolgA mice showed no effect on bone mass or mineralised matrix formation in vitro. Our data demonstrate that mitochondrial dysfunction, a universal feature of human ageing, impairs osteogenesis and is associated with accelerated bone loss.