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サブタイプ選択的オレキシン 1 受容体アンタゴニストの構造に基づく開発
Structure-based development of a subtype-selective orexin 1 receptor antagonist.
PMID: 32669442 DOI: 10.1073/pnas.2002704117.
抄録
オレキシンは、ロドプシン様Gタンパク質共役型受容体OX1RおよびOX2Rを活性化する神経ペプチドである。オレキシン系は、睡眠-覚醒サイクルの調節、摂食および感情の調節において重要な役割を果たしている。非選択的オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、オレキシン系を標的とした市場初の薬剤であり、不眠症の治療に処方されています。サブタイプ選択的OX1Rアンタゴニストは、in vivoでのOX1Rの機能や生理的役割をさらに研究するための貴重なツールであり、薬物依存症、不安、痛み、または肥満の治療のための有望なリード化合物です。私たちは、スボレキサントに結合したOX1RとOX2Rの結晶構造を基に、分子ドッキングと構造に基づいたドラッグデザインを用いて、OX1Rとのリガンド相互作用を最適化しながら、OX2Rとの反発的相互作用を導入することで、オルトステリック結合部位の1アミノ酸の違いを利用しました。新たに確立されたエナンチオ特異的な合成により、OX2R サブタイプよりも OX1R に対して最大 75 倍の選択性を示すリガンドが得られました。また、サブナノモルの親和性を持つ新しいOX1Rアンタゴニスト(JH112)の構造は、OX1Rとの複合体の結晶構造解析により決定され、ドッキングで予測された形状と密接に対応していました。JH112は、異なるGPCRのパネルに対して高い選択性を示し、血液脳関門を横断することができ、Gタンパク質活性化、特にOX1Rでのβ-arrestin-2リクルートに対してゆっくりと拡散し、克服できないアンタゴニストとして作用します。この研究は、よりサブタイプ選択的な GPCR リガンドを開発するための構造ベースのドラッグデザインの可能性を示しており、副作用を低減できる可能性があり、魅力的なプローブ分子とリード化合物を提供しています。
Orexins are neuropeptides that activate the rhodopsin-like G protein-coupled receptors OX1R and OX2R. The orexin system plays an important role in the regulation of the sleep-wake cycle and the regulation of feeding and emotions. The nonselective orexin receptor antagonist suvorexant has been the first drug on the market targeting the orexin system and is prescribed for the treatment of insomnia. Subtype-selective OX1R antagonists are valuable tools to further investigate the functions and physiological role of the OX1R in vivo and promising lead compounds for the treatment of drug addiction, anxiety, pain or obesity. Starting from the OX1R and OX2R crystal structures bound to suvorexant, we exploited a single amino acid difference in the orthosteric binding site by using molecular docking and structure-based drug design to optimize ligand interactions with the OX1R while introducing repulsive interactions with the OX2R. A newly established enantiospecific synthesis provided ligands showing up to 75-fold selectivity for the OX1R over the OX2R subtype. The structure of a new OX1R antagonist with subnanomolar affinity (JH112) was determined by crystallography in complex with the OX1R and corresponded closely to the docking-predicted geometry. JH112 exhibits high selectivity over a panel of different GPCRs, is able to cross the blood-brain barrier and acts as slowly diffusing and insurmountable antagonist for G protein activation and in particular β-arrestin-2 recruitment at OX1R. This study demonstrates the potential of structure-based drug design to develop more subtype-selective GPCR ligands with potentially reduced side effects and provides an attractive probe molecule and lead compound.