インターロイキン6は脳内のアロプレグノロン合成を低下させ、マウスの加齢に伴う認知機能低下に寄与する

Interleukin 6 reduces allopregnanolone synthesis in the brain and contributes to age-related cognitive decline in mice.

• Eileen E Parks
• Sreemathi Logan
• Alexander Yeganeh
• Julie A Farley
• Daniel B Owen
• William E Sonntag

抄録

加齢に伴う認知機能の低下は、生活の質を低下させる有害なプロセスである。認知機能低下に寄与する複数の因子が確立されているが、全体的な病因は不明のままである。ここでは、認知機能障害は、一部では、脳内の重要なニューロステロイドであるアロプレグナノロンのレベルを変化させる炎症性サイトカインのレベルの増加によって媒介されているという仮説を立てた。我々は、4ヶ月齢と24ヶ月齢の男性C57BL/6マウスを用いて、アロプレグナノロンのレベルと調節、および認知機能に対するアロプレグナノロン補充の効果を評価した。年齢とともに、アロプレグナノロン合成経路に関与する酵素の発現が低下し、コルチコステロン合成が増加した。アロプレグナノロンの補給は認知機能を改善した。興味深いことに、若年動物にIL-6を投与すると、対照動物に比べてアロプレグナノロンの産生が有意に減少した。特筆すべきは、天然の阻害剤である可溶性膜糖タンパク質gp130（sgp130）を用いてIL-6を阻害すると、高齢マウスの空間記憶が有意に改善されたことである。これらの知見は、IL-6がアロプレグナノロンの産生を減少させ、コルチコステロンレベルを増加させることを示す、初代マウスアストロサイト培養の実験でも裏付けられた。この結果は、IL-6 の加齢に伴う増加はプロゲステロン基質の利用可能性を低下させ、結果としてアロプレグナノロンの産生を減少させ、コルチコステロンの産生を増加させることを示している。さらに、我々の結果は、アロプレグナノロンが炎症性サイトカインと加齢に伴う認知機能の低下との間に重要な関連があることを示している。

Cognitive decline with age is a harmful process that can reduce quality of life. Multiple factors have been established to contribute to cognitive decline, but the overall etiology remains unknown. Here, we hypothesized that cognitive dysfunction is mediated, in part, by increased levels of inflammatory cytokines that alter Allopregnanolone levels, an important neurosteroid in the brain. We assessed the levels and regulation of allopregnanolone and the effects of allopregnanolone supplementation on cognitive function in 4 month old and 24 month old male C57BL/6 mice. With age, the expression of enzymes involved in the allopregnanolone synthetic pathway were decreased and corticosterone synthesis increased. Supplementation of allopregnanolone improved cognitive function. Interestingly, IL-6 infusion in young animals significantly reduced the production of allopregnanolone compared to controls. Of note, inhibition of IL-6 with its natural inhibitor, soluble membrane glycoprotein gp130 (sgp130), significantly improved spatial memory in aged mice. These findings were supported by experiments in primary murine astrocyte cultures, indicating that IL-6 decreases production of allopregnanolone and increases corticosterone levels. Our results indicate that age-related increases in IL-6 levels reduce progesterone substrate availability, resulting in a decline in allopregnanolone levels and an increase in corticosterone. Furthermore, our results indicate that allopregnanolone is a critical link between inflammatory cytokines and the age-related decline in cognitive function.

Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.