メルケル細胞ポリオマウイルス小T抗原はマトリックスメタロペプチダーゼ-9遺伝子発現を活性化し、細胞の移動と浸潤を促進する

Merkel Cell Polyomavirus Small Tumor Antigen Activates Matrix Metallopeptidase-9 Gene Expression for Cell Migration and Invasion.

• Nnenna Nwogu
• Luz E Ortiz
• Adrian Whitehouse
• Hyun Jin Kwun

抄録

メルケル細胞ポリオマウイルス（MCV）小T抗原（sT）は、メルケル細胞癌（MCC）の発生のための主要なオンコプロテインである。MCCは、まれな、臨床的に侵攻性のある皮膚の神経内分泌腫瘍であり、局所的、局所的、遠隔的に広がる傾向が強い。マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）の制御異常は、様々な悪性腫瘍細胞の浸潤および転移の発生において、複数の本質的な役割に関与していることが示唆されている。これまでに、MCV sT はシェダーゼ分子である ADAM 10 (A disintegrin and metalloprotease domain-containing protein 10) の転写活性化を介して MCC 細胞の遊走・浸潤表現型を誘導することが示されている。本研究では、MCV の sT タンパク質が MMP-9 や Snail を含む上皮間葉転換（EMT）関連遺伝子の発現を刺激することを明らかにした。この効果は、MMP-9およびSnailレギュレーターとして知られているFBW7を含むプロミスキュアスE3リガーゼを標的とした細胞形質転換に関与することが知られているラージT安定化ドメイン(LSD)の存在に依存している。MMP-9を化学的に処理すると、MCV sT誘導細胞の遊走および浸潤が著しく阻害された。これらの結果は、MCV sTがFBW7を標的とした結果、MMP-9の活性化に寄与し、細胞の侵襲性を高めることを示唆しており、これは標的治療介入に利用することができる。メルケル細胞癌（MCC）は、明確に定義された治療法がない最も侵攻性の高い皮膚腫瘍である。MCCは転移の傾向が高いが、MCCの浸潤と転移の進行を促進する基礎的なメカニズムについてはほとんど知られていない。MMP-9は、メラノーマやその他の非黒色腫皮膚癌を含む多くの転移性ヒト癌において有害な役割を果たすことが示されている。我々の研究では、MCV sTを介したMMP-9の活性化は、MCCにおける既知のE3リガーゼターゲティングドメインであるLSDを介して駆動されることを示している。MMP-9は、転移性MCCを標的とした新しい治療法を開発するための生化学的な原因となる可能性があります。

Merkel cell polyomavirus (MCV) small T antigen (sT) is the main oncoprotein for the development of Merkel cell carcinoma (MCC). MCC is a rare, clinically aggressive neuroendocrine tumor of the skin with a high propensity for local, regional, and distant spread. The dysregulation of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) has been implicated in multiple essential roles in the development of various malignant tumor cell invasion and metastasis. Previously, MCV sT was shown to induce the migratory and invasive phenotype of MCC cells through the transcriptional activation of the sheddase molecule, ADAM 10 (A disintegrin and metalloprotease domain-containing protein 10). In this study, we show that MCV sT protein stimulates differential expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT)-associated genes, including MMP-9 and Snail. This effect is dependent on the presence of the large T stabilization domain (LSD), which is known to be responsible for cell transformation through targeting of promiscuous E3 ligases, including FBW7, a known MMP-9 and Snail regulator. Chemical treatments of MMP-9 markedly inhibited MCV sT-induced cell migration and invasion. These results suggest that MCV sT contributes to the activation of MMP-9 as a result of FBW7 targeting, and increases the invasive potential of cells, which can be used for targeted therapeutic intervention. Merkel cell carcinoma (MCC) is the most aggressive cutaneous tumor without clearly defined treatment. Although MCC has a high propensity for metastasis, little is known about the underlying mechanisms that drive MCC invasion and metastatic progression. MMP-9 has shown to play a detrimental role in many metastatic human cancers, including melanoma and other non-melanoma skin cancers. Our study shows that MCV sT-mediated MMP-9 activation is driven through the LSD, a known E3 ligase targeting domain, in MCC. MMP-9 may serve as the biochemical culprit to target and develop a novel approach for the treatment of metastatic MCC.

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