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マウスマクロファージにおけるIRAK1-TAK1の抑制による炎症反応の阻害
Inhibition of Inflammatory Responses by via Suppression of IRAK1-TAK1 in Mouse Macrophages.
PMID: 32668965 DOI: 10.1142/S0192415X20500548.
抄録
(L. ) Urb.()は、中国では数千年前から炎症関連疾患の治療薬として広く用いられてきた。伝統医学として関連する効果を示す一方で、炎症を抑制するメカニズムについては十分に研究されていませんでした。そこで本研究では、(MCA)のメタノール画分の抗炎症メカニズムをマウスマクロファージの分子レベルで明らかにすることを目的とした。MCAの処理により炎症関連メディエーターのレベルが観察された。MCAはRAW 264.7マクロファージの一酸化窒素産生とiNOS発現を有意に抑制した。プロスタグランジンE産生は、シクロオキシゲナーゼ2のダウンレギュレーションを介してMCAによって緩和された。MCA治療はまた、プロ炎症性腫瘍壊死因子-[式：本文参照]およびインターロイキン(IL)-6レベルを減少させた。マウスのLPS/D-GalN誘発性急性肝炎は、MCA処理により緩和された。また、MCAは、Ser32/36における阻害性[Formula: see text]B[Formula: see text]（I[Formula: see text]B[Formula: see text]）のリン酸化を減少させ、それによりI[Formula: see text]B[Formula: see text]の分解を阻害した。また、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化ループにおけるTXYモチーフのリン酸化もMCA処理により抑制された。さらに調べたところ、MCA は、トランスフォーミング成長因子[式：本文参照]-活性化キナーゼ 1（TAK1）のリン酸化と IL-1 受容体関連キナーゼ（IRAK1）の分解、核内因子[式：本文参照]B と MAPKs を活性化する上流のキナーゼを抑制することが明らかになりました。以上のことから、MCAはIRAK1-TAK1シグナル伝達経路のダウンレギュレーションを介して抗炎症作用を示しました。
(L.) Urb. () has been widely treated for inflammation-related diseases in China for thousands of years. While showed relevant effects as traditional medicine, the mechanism of suppressing inflammation has not been thoroughly investigated. Therefore, this study was conducted to reveal the anti-inflammatory mechanism of methanol fraction from (MCA) at the molecular level in murine macrophages. Levels of inflammation-related mediators were observed with treatment of MCA. MCA significantly suppressed nitric oxide production and iNOS expression in RAW 264.7 macrophages. Prostaglandin E production was alleviated by MCA via the downregulation of cyclooxygenase-2. MCA treatment also reduced pro-inflammatory tumor necrosis factor-[Formula: see text] and interleukin (IL)-6 levels. LPS/D-GalN-induced acute hepatitis in mouse was alleviated by MCA treatment. In addition, MCA decreased the phosphorylation of inhibitory [Formula: see text]B[Formula: see text] (I[Formula: see text]B[Formula: see text]) at Ser32/36 and thereby blocked I[Formula: see text]B[Formula: see text] degradation. TXY motif phosphorylation in the activation loops of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) was also suppressed by MCA treatment. Further investigation revealed that MCA inhibited transforming growth factor-[Formula: see text]-activated kinase 1 (TAK1) phosphorylation and IL-1 receptor-associated kinase (IRAK1) degradation, the upstream kinases activating nuclear factor [Formula: see text]B and MAPKs. Taken together, MCA exhibited anti-inflammatory properties via the downregulation of IRAK1-TAK1 signaling pathways.