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SARS-CoV-2に対する強力な中和および保護ヒト抗体
Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV-2.
PMID: 32668443 DOI: 10.1038/s41586-020-2548-6.
抄録
COVID-19パンデミックは、医学的な対策が限られている世界的な健康への大きな脅威であり、また、体液性免疫のメカニズムについても十分な理解が得られていないのが現状です。さらに、体液性免疫のメカニズムについては、現在のところ十分な理解が得られていません。スパイク（S）糖タンパク質を標的としたヒトモノクローナル抗体（mAbs）の大規模なパネルから，強力な中和活性を示し，S（S）の受容体結合ドメインがヒトACE2（hACE2）と相互作用するのを完全にブロックするものをいくつか同定した．競争的結合、構造および機能的研究により、S上の異なるエピトープおよびS三量体の異なる構造状態を認識するクラスにmAbsをクラスタリングすることができた。非重複部位を認識する強力な中和 mAbs、COV2-2-196 および COV2-2130 は S に同時に結合し、本物の SARS-CoV-2 ウイルスを相乗的に中和した。SARS-CoV-2感染の2つのマウスモデルにおいて、COV2-2196またはCOV2-2130の単独または両方のmAbsの組み合わせのいずれかを受動的に移植すると、マウスは体重減少から保護され、ウイルスの負担と肺の炎症が減少しました。さらに、ACE2 ブロッキング効果の高い 2 種類の mAbs（COV2-2-196 または COV2-2381）のそれぞれを単剤で受動的に導入することで、アカゲザルが SARS-CoV-2 感染から保護されました。これらの結果は、S上の保護エピトープを同定し、合理的なワクチン設計と堅牢な免疫治療薬の選択のための構造に基づいた枠組みを提供します。
The COVID-19 pandemic is a major threat to global health for which there are limited medical countermeasures. Moreover, we currently lack a thorough understanding of mechanisms of humoral immunity. From a larger panel of human monoclonal antibodies (mAbs) targeting the spike (S) glycoprotein, we identified several that exhibited potent neutralizing activity and fully blocked the receptor-binding domain of S (S) from interacting with human ACE2 (hACE2). Competition-binding, structural, and functional studies allowed clustering of the mAbs into classes recognizing distinct epitopes on the S as well as distinct conformational states of the S trimer. Potent neutralizing mAbs recognizing non-overlapping sites, COV2-2196 and COV2-2130, bound simultaneously to S and synergistically neutralized authentic SARS-CoV-2 virus. In two mouse models of SARS-CoV-2 infection, passive transfer of either COV2-2196 or COV2-2130 alone or a combination of both mAbs protected mice from weight loss and reduced viral burden and inflammation in the lung. In addition, passive transfer of each of two of the most potently ACE2 blocking mAbs (COV2-2196 or COV2-2381) as monotherapy protected rhesus macaques from SARS-CoV-2 infection. These results identify protective epitopes on S and provide a structure-based framework for rational vaccine design and the selection of robust immunotherapeutics.