日本語AIでPubMedを検索
14-3-3ζは、雄性マウスにおいて、熱損失を減少させ、耐寒性を向上させるための代替的な非熱産生メカニズムを媒介している
14-3-3ζ mediates an alternative, non-thermogenic mechanism in male mice to reduce heat loss and improve cold tolerance.
PMID: 32668300 DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101052.
抄録
目的:
褐色脂肪組織(BAT)への交感神経入力によって部分的に媒介される適応的熱産生は、長時間の寒冷曝露に対する保護を与える熱産生のメカニズムである。また、ノルエピネフリンやFGF-21を含む様々な内因性刺激は、鼠径部白色脂肪細胞のベージュ色脂肪細胞への変換を促進し、適応的熱産生に寄与する二次的な細胞型である可能性がある。我々はこれまでに、14-3-3ζが脂肪形成に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきたが、14-3-3ζの機能としては、ノルエピネフリン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素の活性を調節する効果が最も早く発見されていた。ここでは、14-3-3ζがBAT活性化や白色脂肪細胞の活性化を介して適応的な体温形成に影響を与えるかどうかを調べた。
OBJECTIVE: Adaptive thermogenesis, which is partly mediated by sympathetic input on brown adipose tissue (BAT), is a mechanism of heat production that confers protection to prolonged cold exposure. Various endogenous stimuli, including norepinephrine and FGF-21, can also promote the conversion of inguinal white adipocytes to beige adipocytes, which may represent a secondary cell type that contributes to adaptive thermogenesis. We previously identified an essential role of the molecular scaffold 14-3-3ζ in adipogenesis, but one of the earliest, identified functions of 14-3-3ζ is its regulatory effects on the activity of tyrosine hydroxylase, the rate-limiting enzyme in the synthesis of norepinephrine. Herein, we examined whether 14-3-3ζ could influence adaptive thermogenesis via actions on BAT activation or the beiging of white adipocytes.
方法:
14-3-3ζをコードする遺伝子Ywhazを欠損したヘテロ接合マウスを用いて、14-3-3ζの急性（3時間）および長期（3日間）寒冷（4℃）曝露への寄与を調べた。代謝ケージング実験、PET-CTイメージング、およびレーザードップラーイメージングを用いて、寒冷化に対する発熱および血管収縮機構に対する14-3-3ζの過剰発現の影響を決定した。
METHODS: Transgenic mice over-expressing a TAP-tagged human 14-3-3ζ molecule or heterozygous mice lacking one allele of Ywhaz, the gene encoding 14-3-3ζ, were used to used to explore the contribution of 14-3-3ζ to acute (3 hrs) and prolonged (3 days) cold (4 C) exposure. Metabolic caging experiments, PET-CT imaging, and laser doppler imaging were used to determine the effect of 14-3-3ζ over-expression on thermogenic and vasoconstrictive mechanisms in response to cold.
結果:
雄性マウスにおける 14-3-3ζ（TAP）のトランスジェニック過剰発現は、急性および長期の寒さに対する耐性を有意に改善した。また、TAPマウスの体温はWTマウスに比べて低下しなかったが、これはベージュ鼠径部白色組織（iWAT）およびBATにおけるUCP1発現の増加と関連していた。また、TAPマウスの寒冷化による体温変化は、エネルギー消費の有意な減少と関連しているという逆説的な知見が得られたことにも注目すべきである。長時間の寒さに対する耐性の顕著な改善は、βアドレナリン刺激に対する感受性の変化やBATやiWATの酸化代謝の変化によるものではなく、代わりに14-3-3-3ζを過剰発現させたマウスでは、末梢血管収縮の増加を介して熱伝導率と熱損失が有意に減少していた。
RESULTS: Transgenic over-expression of 14-3-3ζ (TAP) in male mice significantly improved tolerance to acute and prolonged cold. In response to cold, body temperatures in TAP mice did not decrease to the same extent when compared to wildtype (WT) mice, and this was associated with increased UCP1 expression in beige inguinal white tissue (iWAT) and BAT. Of note was the paradoxical finding that cold-induced changes in body temperatures of TAP mice were associated with significantly decreased energy expenditure. The marked improvements in tolerance to prolonged cold were not due to changes in sensitivity to β-adrenergic stimulation or BAT or iWAT oxidative metabolism; instead over-expression of 14-3-3ζ significantly decreased thermal conductance and heat loss in mice via increased peripheral vasoconstriction.
結論:
茶色またはベージュ色の脂肪細胞における寒冷誘導性UCP1発現の上昇と関連しているにもかかわらず、これらの知見は、14-3-3ζが、寒冷曝露中の熱損失を最小化するために血管収縮を介して代替的な非熱原性メカニズムを制御していることを示唆している。
CONCLUSIONS: Despite being associated with elevations in cold-induced UCP1 expression in brown or beige adipocytes, these findings suggest that 14-3-3ζ regulates an alternative, non-thermogenic mechanism via vasoconstriction to minimize heat loss during cold exposure.
Copyright © 2020. Published by Elsevier GmbH.