日本語AIでPubMedを検索
大環状ラクトンであるイベルメクチンとモキシデクチンは、パーキンソン病の6-ヒドロキシドパミンマウスモデルにおいて、回転行動に異なる効果を示した
The macrocyclic lactones Ivermectin and Moxidectin show differential effects on rotational behavior in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's Disease.
PMID: 32668263 DOI: 10.1016/j.bbr.2020.112804.
抄録
パーキンソン病（PD）は、大脳基底核におけるドーパミン（DA）の欠乏により、運動障害と認知障害を特徴とする一般的な神経変性疾患である。現在、Sinemet（L-DOPA＋カルビドパ）によるDA補充療法は、症状に応じた運動機能の改善をもたらし、治療の「ゴールドスタンダード」となっている。DA受容体アゴニストの投与、DA代謝の阻害、シナプス前DA放出の増強など、いくつかの薬理学的アプローチでDA神経伝達を増強することができる。DA神経伝達は、ピューリン作動系を介したシグナル伝達を含むいくつかの受容体サブタイプによって制御されています。P2×4受容体（P2×4R）は、細胞外アデノシン5'-三リン酸（ATP）のシナプス放出によって活性化されるカチオン透過性リガンド-イオンチャネルのクラスです。P2×4Rは、黒質のドーパミン作動性回路、大脳基底核、および関連する報酬ネットワークを含む中枢神経系全体に発現しています。これまでの研究で、P2×4Rは運動、認知、報酬行動を含むいくつかのDA依存性の特性を調節できることが示されている。イベルメクチン（IVM）とモキシデクチン（MOX）は、P2×4Rsを増強する2つの大環状ラクトンである。本研究では、片側6-ヒドロキシドパミン依存性マウスのDA欠乏モデルにおいて、P2×4RがDA依存性行動、特に回転頻度に与える影響を調べることで、DA神経伝達の媒介におけるP2×4Rの役割を明らかにしようとした。チロシンヒドロキシラーゼの免疫染色による病変の程度には性差は認められなかったが、雄マウスは雌マウスに比べてL-DOPAによる回転回数が多かった。一方、IVMとL-DOPAを併用すると、雌マウスでは回転数が増加したが、雄マウスでは増加しなかった。これらの所見は、DA神経伝達の調節におけるピューリン受容体系を薬理学的に標的とすることの潜在的な役割と、転帰指標に影響を与える性差の重要性を強調している。
Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease characterized by motor and cognitive deficits, the result of dopamine (DA)-depletion within the basal ganglia. Currently, DA replacement therapy in the form of Sinemet (L-DOPA plus Carbidopa) provides symptomatic motor benefits and remains the "gold standard" for treatment. Several pharmacological approaches can enhance DA neurotransmission including the administration of DA receptor agonists, the inhibition of DA metabolism, and enhancing pre-synaptic DA release. DA neurotransmission is regulated by several receptor subtypes including signaling through the purinergic system. P2 × 4 receptors (P2 × 4Rs) are a class of cation-permeable ligand-gated ion channels activated by the synaptic release of extracellular adenosine 5'-triphosphate (ATP). P2 × 4Rs are expressed throughout the central nervous system including the dopaminergic circuitry of the substantia nigra, basal ganglia, and related reward networks. Previous studies have demonstrated that P2 × 4Rs can modulate several DA-dependent characteristics including motor, cognitive, and reward behaviors. Ivermectin (IVM) and moxidectin (MOX) are two macrocyclic lactones that can potentiate P2 × 4Rs. In this study, we sought to investigate the role of P2 × 4Rs in mediating DA neurotransmission by exploring their impact on DA-dependent behavior, specifically rotation frequency in the unilateral 6-hydroxydopamine-lesioned mouse model of DA-depletion. While we did not observe any differences in the degree of lesioning based on immunostaining for tyrosine hydroxylase between sexes, male mice displayed a greater number of rotations with L-DOPA compared to female mice. In contrast, we observed that IVM plus L-DOPA increased the number of rotations in female, but not male mice. These findings highlight the potential role of pharmacologically targeting the purinergic receptor system in modulating DA neurotransmission as well as the importance of sex differences impacting outcome measures.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.