ヒト誘導多能性幹細胞由来の心筋細胞を用いた二次性鉄過負荷心筋症のモデル化

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107886. S2211-1247(20)30867-6. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107886.

ヒト誘導多能性幹細胞由来の心筋細胞を用いた二次性鉄過負荷心筋症のモデル化

Modeling Secondary Iron Overload Cardiomyopathy with Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes.

June-Wha Rhee
Hyoju Yi
Dilip Thomas
Chi Keung Lam
Nadjet Belbachir
Lei Tian
Xulei Qin
Jessica Malisa
Edward Lau
David T Paik
Youngkyun Kim
Beatrice SeungHye Choi
Nazish Sayed
Karim Sallam
Ronglih Liao
Joseph C Wu

PMID: 32668256 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107886.

抄録

心臓に鉄が過剰に蓄積されると、鉄過負荷心筋症（IOC）が発生し、最初は拡張機能障害や不整脈として現れるが、放置すると収縮機能障害や末期心不全へと進行する。しかし、鉄が心筋細胞にどのように蓄積されるのか、また、鉄がどのようにして心筋細胞に蓄積されるのか、そのメカニズムはよくわかっていない。ここでは、ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞（iPSC-CMs）を用いて、鉄過剰症のモデル化を行い、鉄過剰症の表現型を救済する薬剤のスクリーニングを行った。鉄過剰曝露下のヒトiPSC-CMは、酸化ストレス、不整脈、収縮機能障害を含む初期段階のIOCを再現している。その結果、鉄によるカルシウム動態の変化がCM機能の調節障害に重要な役割を果たしていることを明らかにした。我々は、選択的二価金属トランスポーター1（DMT1）阻害剤および抗酸化剤であるebselenが、観察された鉄過負荷表現型を抑制し、ヒト心筋への鉄の取り込みにおけるDMT1の役割を支持することを同定した。これらの結果は、ebselenが二次的な鉄過負荷の患者を治療するための予防および治療薬としての可能性があることを示唆している。

Excessive iron accumulation in the heart causes iron overload cardiomyopathy (IOC), which initially presents as diastolic dysfunction and arrhythmia but progresses to systolic dysfunction and end-stage heart failure when left untreated. However, the mechanisms of iron-related cardiac injury and how iron accumulates in human cardiomyocytes are not well understood. Herein, using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs), we model IOC and screen for drugs to rescue the iron overload phenotypes. Human iPSC-CMs under excess iron exposure recapitulate early-stage IOC, including oxidative stress, arrhythmia, and contractile dysfunction. We find that iron-induced changes in calcium kinetics play a critical role in dysregulation of CM functions. We identify that ebselen, a selective divalent metal transporter 1 (DMT1) inhibitor and antioxidant, could prevent the observed iron overload phenotypes, supporting the role of DMT1 in iron uptake into the human myocardium. These results suggest that ebselen may be a potential preventive and therapeutic agent for treating patients with secondary iron overload.