Zscan4-Tet2転写ネクサスは、代謝リワイヤリングを制御し、リプログラミングを促進するためにプロテオスタシスを強化します

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Cell Rep.2020 Jul;32(2):107877. S2211-1247(20)30858-5. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107877.

Zscan4-Tet2転写ネクサスは、代謝リワイヤリングを制御し、リプログラミングを促進するためにプロテオスタシスを強化します

The Zscan4-Tet2 Transcription Nexus Regulates Metabolic Rewiring and Enhances Proteostasis to Promote Reprogramming.

Zhou-Li Cheng
Meng-Li Zhang
Huai-Peng Lin
Chao Gao
Jun-Bin Song
Zhihong Zheng
Linpeng Li
Yanan Zhang
Xiaoqi Shen
Hao Zhang
Zhenghui Huang
Wuqiang Zhan
Cheng Zhang
Xu Hu
Yi-Ping Sun
Lubing Jiang
Lei Sun
Yanhui Xu
Chen Yang
Yuanlong Ge
Yong Zhao
Xingguo Liu
Hui Yang
Pengyuan Liu
Xing Guo
Kun-Liang Guan
Yue Xiong
Mingliang Zhang
Dan Ye

PMID: 32668244 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107877.

抄録

進化的に保存されたSCAN（SRE-ZBP、CTfin51、AW-1、およびNumber 18 cDNAにちなんで命名）-ドメイン含有ジンクフィンガー転写因子（ZSCAN）は、マウスおよびヒトゲノムの両方で発見されている。Zscan4は、着床前胚における接合体ゲノム活性化（ZGA）および誘導多能性幹細胞（iPSC）のリプログラミング中に一過性に発現する。しかし、これらの細胞運命制御の基礎となるZscan4のメカニズムについてはほとんど知られていませんでした。ここでは、ZSCANタンパク質の代表格であるZscan4fが、そのSCANドメインを介してTet2をリクルートできることを示している。Zscan4fとTet2の相互作用は、DNAの脱メチル化を促進し、標的遺伝子、特に解糖酵素やプロテアソームサブユニットをコードする遺伝子の発現を制御する。Zscan4fは、代謝再構築を制御し、プロテアソーム機能を高め、最終的にはiPSCの生成を促進することが明らかになった。これらの結果は、Zscan4f が標的遺伝子の制御と iPSC 生成の促進における Tet2 の重要なパートナーであることを明らかにし、SCAN ファミリーの転写因子がテンイレブン転座 (TET) DNA ジオキシゲナーゼをリクルートして、リプログラミングを含む多様な細胞プロセスを制御するという共通のメカニズムの可能性を示唆しています。

Evolutionarily conserved SCAN (named after SRE-ZBP, CTfin51, AW-1, and Number 18 cDNA)-domain-containing zinc finger transcription factors (ZSCAN) have been found in both mouse and human genomes. Zscan4 is transiently expressed during zygotic genome activation (ZGA) in preimplantation embryos and induced pluripotent stem cell (iPSC) reprogramming. However, little is known about the mechanism of Zscan4 underlying these processes of cell fate control. Here, we show that Zscan4f, a representative of ZSCAN proteins, is able to recruit Tet2 through its SCAN domain. The Zscan4f-Tet2 interaction promotes DNA demethylation and regulates the expression of target genes, particularly those encoding glycolytic enzymes and proteasome subunits. Zscan4f regulates metabolic rewiring, enhances proteasome function, and ultimately promotes iPSC generation. These results identify Zscan4f as an important partner of Tet2 in regulating target genes and promoting iPSC generation and suggest a possible and common mechanism shared by SCAN family transcription factors to recruit ten-eleven translocation (TET) DNA dioxygenases to regulate diverse cellular processes, including reprogramming.