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ABL1チロシンキナーゼの阻害は、HTLV-1関連筋症/熱帯性痙性パラパレシス患者の末梢血単核細胞におけるHTLV-1プロウイルス負荷を減少させる
Inhibition of ABL1 tyrosine kinase reduces HTLV-1 proviral loads in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.
PMID: 32667912 DOI: 10.1371/journal.pntd.0008361.
抄録
ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）は、難治性の成人T細胞白血病およびHTLV-1関連脊髄症/tropical spastic paraparesis（HAM/TSP）を引き起こす。HAM/TSP患者は、無症状のHTLV-1キャリアと比較してHTLV-1感染細胞のレベルが高い。しかし、HTLV-1感染CD4+T細胞における細胞遺伝子の役割については、その発見が待たれている。我々は、HAM/TSP患者のCD4+ T細胞をマイクロアレイで解析した結果、ABL1がHAM/TSPにおいて重要な遺伝子であることを明らかにした。ABL1はTおよびBリンパ球の生存因子として知られており、慢性骨髄性白血病（CML）の原因となることが知られている融合遺伝子（BCR-ABL）の一部である。ABL1 チロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）には、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブなどがあり、CML の治療に臨床的に使用されています。ABL1が本当にHAM/TSPに重要であるかどうかを評価するために、我々はHTLV-1感染細胞に対するTKIの効果を調べた。プロピジウムモノアジド-HTLV-1生存率定量PCR法を開発し、DNAを生細胞と死細胞を区別した。この方法を用いて、HAM/TSP症例の末梢血単核球（PBMC）をTKIsで処理した場合の生細胞単独でのHTLV-1プロウイルス負荷（PVL）を測定することができた。PBMCをニロチニブまたはダサチニブで処理すると、生細胞でのPVLが有意に低下した（それぞれ21.0％および17.5％）。さらに、ABL1 siRNAトランスフェクションはHTLV-1感染細胞株では細胞生存率を低下させたが、非感染細胞株では低下させなかった。当院の臨床記録に基づくレトロスペクティブな調査では、CMLを併発したHAM/TSPの稀な症例を発見した。この患者はイマチニブによる CML 治療後に 84.2%の PVL 減少を示した。ABL1チロシンキナーゼを阻害することで、HAM/TSP患者のPBMCsのPVLが特異的に減少したことから、ABL1はHTLV-1感染細胞の生存に重要な遺伝子であり、TKIはHAM/TSPの治療薬としての可能性があることが示唆された。
Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) causes incurable adult T-cell leukemia and HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). Patients with HAM/TSP have increased levels of HTLV-1-infected cells compared with asymptomatic HTLV-1 carriers. However, the roles of cellular genes in HTLV-1-infected CD4+ T cells await discovery. We performed microarray analysis of CD4+ T cells from HAM/TSP patients and found that the ABL1 is an important gene in HAM/TSP. ABL1 is a known survival factor for T- and B-lymphocytes and is part of the fused gene (BCR-ABL) known to be responsible for chronic myelogenous leukemia (CML). ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs), including imatinib, nilotinib, and dasatinib, are used clinically for treating CML. To evaluate whether ABL1 is indeed important for HAM/TSP, we investigated the effect of TKIs on HTLV-1-infected cells. We developed a propidium monoazide-HTLV-1 viability quantitative PCR assay, which distinguishes DNA from live cells and dead cells. Using this method, we were able to measure the HTLV-1 proviral load (PVL) in live cells alone when peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from HAM/TSP cases were treated with TKIs. Treating the PBMCs with nilotinib or dasatinib induced significant reductions in PVL (21.0% and 17.5%, respectively) in live cells. Furthermore, ABL1 siRNA transfection reduced cell viability in HTLV-1-infected cell lines, but not in uninfected cell lines. A retrospective survey based on our clinical records found a rare case of HAM/TSP who also suffered from CML. The patient showed an 84.2% PVL reduction after CML treatment with imatinib. We conclude that inhibiting the ABL1 tyrosine kinase specifically reduced the PVL in PBMCs from patients with HAM/TSP, suggesting that ABL1 is an important gene for the survival of HTLV-1-infected cells and that TKIs may be potential therapeutic agents for HAM/TSP.