アクリフラビンは骨髄性白血病細胞の発がん性STAT5シグナルを標的としています

Acriflavine targets oncogenic STAT5 signaling in myeloid leukemia cells.

• Rawan Hallal
• Rawan Nehme
• Marie Brachet-Botineau
• Ali Nehme
• Hassan Dakik
• Margaux Deynoux
• Persio Dello Sbarba
• Yves Levern
• Kazem Zibara
• Fabrice Gouilleux
• Frédéric Mazurier

抄録

アクリフラビン（ACF）は、抗がん作用を持つ防腐剤であり、固形腫瘍細胞や造血器腫瘍細胞の増殖をブロックします。さらに、この化合物は、化学療法剤に対するがん細胞の抵抗性を克服することも示されています。ACFは、低酸素介在性化学抵抗性の重要なエフェクターである低酸素誘導因子（HIF）活性を標的とすることが示されています。本研究では、ACF が慢性骨髄性白血病（CML）および急性骨髄性白血病（AML）細胞株の増殖および生存を抑制することを示しました。さらに、ACF は CML 細胞および AML 細胞では STAT5 発現をダウンレギュレーションするが、CML 細胞では HIF 非依存的に STAT3 を活性化することを明らかにしました。さらに、ACF がイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対する CML 細胞の抵抗性を抑制することを示しました。これらのデータは、ACFの二重の効果を利用して、骨髄性白血病細胞の化学療法に対する新規または後天的な抵抗性を根絶する可能性を示唆している。

Acriflavine (ACF) is an antiseptic with anticancer properties, blocking the growth of solid and haematopoietic tumour cells. Moreover, this compound has been also shown to overcome the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents. ACF has been shown to target hypoxia-inducible factors (HIFs) activity, which are key effectors of hypoxia-mediated chemoresistance. In this study, we showed that ACF inhibits the growth and survival of chronic myeloid leukaemia (CML) and acute myeloid leukaemia (AML) cell lines in normoxic conditions. We further demonstrated that ACF down-regulates STAT5 expression in CML and AML cells but activates STAT3 in CML cells in a HIF-independent manner. In addition, we demonstrated that ACF suppresses the resistance of CML cells to tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib. Our data suggest that the dual effect of ACF might be exploited to eradicate de novo or acquired resistance of myeloid leukaemia cells to chemotherapy.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.