がん細胞のCCR2は、適応免疫応答の抑制をオーケストレーションする

Cancer cell CCR2 orchestrates suppression of the adaptive immune response.

• Miriam R Fein
• Xue-Yan He
• Ana S Almeida
• Emilis Bružas
• Arnaud Pommier
• Ran Yan
• Anaïs Eberhardt
• Douglas T Fearon
• Linda Van Aelst
• John Erby Wilkinson
• Camila O Dos Santos
• Mikala Egeblad

抄録

C-Cケモカイン受容体2型（CCR2）は単球に発現し、腫瘍への誘導を促進する。乳がん細胞もCCR2を発現しているが、乳がん細胞でのCCR2の機能は不明である。我々は、同所性移植乳癌マウスモデルにおいて、癌細胞のCCR2を欠失させると、腫瘍の増殖が抑制され、約2倍の生存期間が延長することを見いだした。がん細胞におけるCcr2の欠失は、免疫制御の改善に関連した複数の変化をもたらした：細胞障害性Tリンパ球（CTL）およびCD103+交差提示樹状細胞（DC）の浸潤および活性化の増加、がん細胞におけるMHCクラスIのアップレギュレーションおよびチェックポイント調節因子PD-L1のダウンレギュレーションの増加。CCR2を薬理学的または遺伝子的に標的化することで、がん細胞のCTLに対する感受性が向上し、がん細胞はCD103+サブタイプへとDCの成熟を誘導することができました。一貫して、CD103+ DC を欠損した Batf3-/-マウスでは、CCR2/-/-がん細胞は免疫抑制を誘導しなかった。以上の結果から、がん細胞におけるCCR2シグナル伝達が免疫応答の抑制を誘導することが明らかになった。

C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) is expressed on monocytes and facilitates their recruitment to tumors. Though breast cancer cells also express CCR2, its functions in these cells are unclear. We found that Ccr2 deletion in cancer cells led to reduced tumor growth and approximately twofold longer survival in an orthotopic, isograft breast cancer mouse model. Deletion of Ccr2 in cancer cells resulted in multiple alterations associated with better immune control: increased infiltration and activation of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and CD103+ cross-presenting dendritic cells (DCs), as well as up-regulation of MHC class I and down-regulation of checkpoint regulator PD-L1 on the cancer cells. Pharmacological or genetic targeting of CCR2 increased cancer cell sensitivity to CTLs and enabled the cancer cells to induce DC maturation toward the CD103+ subtype. Consistently, Ccr2-/- cancer cells did not induce immune suppression in Batf3-/- mice lacking CD103+ DCs. Our results establish that CCR2 signaling in cancer cells can orchestrate suppression of the immune response.

© 2020 Fein et al.