HIV-1 gp160の様々なエピトープを標的としたユニバーサルCAR-NK細胞

A Universal CAR-NK Cell Targeting Various Epitopes of HIV-1 gp160.

• Rebecca M Lim
• Liang Rong
• Anjie Zhen
• Jianming Xie

抄録

抗HIVキメラ抗原受容体（CAR）を用いてT細胞やナチュラルキラー（NK）細胞を作製することは、HIV感染細胞を根絶するための有望な戦略として浮上してきた。しかし、現在の抗HIVキメラ抗原受容体（CAR）は、HIVエンベロープ糖タンパク質gp160の単一エピトープを標的としており、ウイルスの多様性や変異性に対抗することはできない。ここでは、2,4-ジニトロフェニル（DNP）を認識し、その後、アダプター分子としてDNP標識抗体を用いてgp160の様々なエピトープを標的にリダイレクトすることができるユニバーサルCAR-NK細胞の開発を報告する。我々は、このCAR-NK細胞は、BおよびCのサブタイプのgp160を発現する模倣HIV感染細胞株を認識し、殺すことができることを示しています。さらに、我々は、膜-ディスターナルエピトープ（V1/V2、V3、およびCD4bsを含む）を標的とする抗gp160抗体は、gp41 MPERに位置する膜-近位エピトープを標的とするものと比較して、gp160+標的細胞に対する普遍的なCAR-NK細胞を活性化する可能性が高いことを発見した。最後に、HIVに感染した初代ヒトCD4+ T細胞は、同じアプローチを用いて効果的に死滅させることができることを確認した。異なる抗原特異性を持つ多数の抗gp160抗体が容易に利用可能であることを考えると、このモジュラーユニバーサルCAR-NK細胞プラットフォームは、潜在的にHIVの多様性を克服することができ、このようにHIV感染細胞を根絶するための有望な戦略を提供しています。

Engineering T cells and natural killer (NK) cells with anti-HIV chimeric antigen receptors (CAR) has emerged as a promising strategy to eradicate HIV-infected cells. However, current anti-HIV CARs are limited by targeting a single epitope of the HIV envelope glycoprotein gp160, which cannot counter the enormous diversity and mutability of viruses. Here, we report the development of a universal CAR-NK cell, which recognizes 2,4-dinitrophenyl (DNP) and can subsequently be redirected to target various epitopes of gp160 using DNP-conjugated antibodies as adaptor molecules. We show that this CAR-NK cell can recognize and kill mimic HIV-infected cell lines expressing subtypes B and C gp160. We additionally find that anti-gp160 antibodies targeting membrane-distal epitopes (including V1/V2, V3, and CD4bs) are more likely to activate universal CAR-NK cells against gp160+ target cells, compared with those targeting membrane-proximal epitopes located in the gp41 MPER. Finally, we confirm that HIV-infected primary human CD4+ T cells can be effectively killed using the same approach. Given that numerous anti-gp160 antibodies with different antigen specificities are readily available, this modular universal CAR-NK cell platform can potentially overcome HIV diversity, thus providing a promising strategy to eradicate HIV-infected cells.