POST1/C12ORF49は、サイト-1プロテアーゼの成熟化を促進することでSREBP経路を制御している

POST1/C12ORF49 regulates the SREBP pathway by promoting site-1 protease maturation.

• Jian Xiao
• Yanni Xiong
• Liu-Ting Yang
• Ju-Qiong Wang
• Zi-Mu Zhou
• Le-Wei Dong
• Xiong-Jie Shi
• Xiaolu Zhao
• Jie Luo
• Bao-Liang Song

抄録

ステロール調節因子結合タンパク質（SREBP）は脂質代謝の重要な転写調節因子である。SREBPの活性化には、小胞体からゴルジ体へのSREBP前駆体の移動が必要であり、そこでは、サイト-1プロテアーゼ（S1P）とサイト-2プロテアーゼによって順次切断され、遺伝子発現を調節するために核内形態を放出する。コレステロール代謝を制御する新規遺伝子を探索するために、ゲノムワイドなCRISPR/Cas9ノックアウトスクリーニングを行い、C12ORF49がコードする部位-1プロテアーゼ（POST1）のパートナーがSREBPシグナル伝達に決定的に関与していることを発見した。POST1をアブレーションすると、核内でのSREBPの生成が減少し、SREBP標的遺伝子の発現が減少することがわかった。POST1はS1Pと結合し、不活性プロテアーゼ（フォームA）として合成され、フォームB'/BとフォームC'/Cを含む2段階の自己触媒プロセスを経て完全に成熟します。POST1は、S1P-B'/Bからの機能性S1P-C'/Cの生成を促進し（正準切断）、特にS1P-Aからの機能性S1P-C'/Cの生成を直接促進します（非正準切断）。このPOST1によるS1P活性化は、ATF6、CREB3ファミリー、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼのα/βサブユニット前駆体を含む他のS1P基質の切断にも不可欠である。本研究では、POST1がS1Pの成熟を制御する補因子であり、脂質ホメオスタシス、アンフォールドタンパク応答、リポ蛋白質代謝、リソソームバイオジェネシスに重要な役割を果たしていることを明らかにしました。

Sterol-regulatory element binding proteins (SREBPs) are the key transcriptional regulators of lipid metabolism. The activation of SREBP requires translocation of the SREBP precursor from the endoplasmic reticulum to the Golgi, where it is sequentially cleaved by site-1 protease (S1P) and site-2 protease and releases a nuclear form to modulate gene expression. To search for new genes regulating cholesterol metabolism, we perform a genome-wide CRISPR/Cas9 knockout screen and find that partner of site-1 protease (POST1), encoded by C12ORF49, is critically involved in the SREBP signaling. Ablation of POST1 decreases the generation of nuclear SREBP and reduces the expression of SREBP target genes. POST1 binds S1P, which is synthesized as an inactive protease (form A) and becomes fully mature via a two-step autocatalytic process involving forms B'/B and C'/C. POST1 promotes the generation of the functional S1P-C'/C from S1P-B'/B (canonical cleavage) and, notably, from S1P-A directly (non-canonical cleavage) as well. This POST1-mediated S1P activation is also essential for the cleavages of other S1P substrates including ATF6, CREB3 family members and the α/β-subunit precursor of N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase. Together, we demonstrate that POST1 is a cofactor controlling S1P maturation and plays important roles in lipid homeostasis, unfolded protein response, lipoprotein metabolism and lysosome biogenesis.