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新規精製プロセスにより生成されたフォン・ウィルブランド因子/第VIII因子複合体の特性評価
Characterization of the von Willebrand factor/factor VIII complex produced by a novel purification process.
PMID: 32666302 DOI: 10.1007/s12272-020-01245-y.
抄録
第VIII因子（FVIII）は、血漿中のフォン・ウィルブランド因子（vWF）との複合体として循環する血液凝固タンパク質である。血漿製剤暴露幼児における阻害剤の調査（SIPPET）試験では、vWFを含む血漿由来のFVIIIは、高純度のFVIIIのみを含む製品や組換えFVIIIを含む製品に比べて、血友病A患者における免疫原性が低いことが示されました。アニオン交換（AEX）クロマトグラフィーを用いた従来の精製法で精製されたFVIIIは、vWFの含有量が低かった。本研究では、精製したFVIIIに精製vWFを添加してvWF含有量を増加させた。精製したvWFは、陽イオン交換(CEX)クロマトグラフィーを用いて、AEXクロマトグラフィーの廃洗浄液から回収した。その結果、vWF/FVIII複合体は、正常血漿と同様の高分子量vWFが豊富に存在し、FVIII阻害剤の反応性が低かった。さらに、血友病Aのマウスモデルにおいてもその有効性が確認されたことから、本研究で得られたvWF/FVIII複合体は、血友病Aやフォン・ウィルブランド病の治療薬として有効かつ免疫原性の低い治療薬となる可能性があると考えられた。
Factor VIII (FVIII) is a blood coagulation protein that circulates as a complex with von Willebrand factor (vWF) in the plasma. In the survey of inhibitors in plasma product exposed toddlers (SIPPET) study, plasma-derived FVIII containing vWF was less immunogenic in hemophilia A patients than products with only high-purity FVIII only or recombinant FVIII. The FVIII purified by the conventional purification process using anion-exchange (AEX) chromatography had a low vWF content. In this study, purified vWF was added to the purified FVIII to increase the vWF content. The purified vWF was recovered from the discarded washing solution of the AEX chromatography using cation-exchange (CEX) chromatography. The vWF/FVIII complex had an abundance of high molecular weight vWF similar to the normal plasma, and a low reactivity of FVIII inhibitors. Furthermore, its efficacy was observed in a mouse model of hemophilia A. Therefore, the vWF/FVIII complex produced by our new purification method could be an effective and less immunogenic therapeutic agent for the hemophilia A and von Willebrand disease.