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肝細胞癌におけるPUMAを介したアポトーシスを介したミリプラチンと放射線の相乗的な抗腫瘍活性
Synergistic anti-tumor activity of miriplatin and radiation through PUMA-mediated apoptosis in hepatocellular carcinoma.
PMID: 32666201 DOI: 10.1007/s00535-020-01705-8.
抄録
背景:
切除不能な進行肝細胞癌（HCC）患者の予後は不良である。ミリプラチンは疎水性の白金化合物であり，経動脈化学塞栓療法（TACE）後の病変部での滞留時間が長い。我々は、HCC細胞への照射と併用したミリプラチンの抗腫瘍活性と、その根底にあるアポトーシスのメカニズムを検討した。また、局所進行性HCCに対するミリプラチン-TACEと放射線治療の有効性を解析した。
BACKGROUND: The prognosis for patients with unresectable advanced hepatocellular carcinoma (HCC) is poor. Miriplatin is a hydrophobic platinum compound that has a long retention time in lesions after transarterial chemoembolization (TACE). We investigated anti-tumor activity of miriplatin combined with irradiation on HCC cells, and its underlying mechanism of apoptosis. We also analyzed the effectiveness of miriplatin-TACE and radiotherapy for locally advanced HCC.
方法:
ヒトHCC細胞株HepG2とHuH-7をDPC（ミリプラチンの活性型）と放射線で治療し、併用指数（CI）を用いて相乗効果を評価した。アポトーシス関連タンパク質と細胞周期をウエスタンブロッティングとフローサイトメトリーで解析した。血管/胆管浸潤を有する切除不能なHCC患者10例を対象に、ミリプラチン-TACEと放射線治療を併用した治療成績をレトロスペクティブに解析した。
METHODS: Human HCC cell lines HepG2 and HuH-7 were treated with DPC (active form of miriplatin) and radiation, and synergy was evaluated using a combination index (CI). Apoptosis-related proteins and cell cycles were analyzed by western blotting and flowcytometry. We retrospectively analyzed treatment outcomes in 10 unresectable HCC patients with vascular/bile duct invasion treated with miriplatin-TACE and radiotherapy.
結果:
DPCまたはX線照射は細胞生存率を用量依存的に低下させた。DPCとX線照射は、両細胞株において相乗的に細胞生存率を低下させた（それぞれCI<1）。Cleaved PARPの発現は、DPCとX線照射により、それぞれの治療単独よりもはるかに強く誘導された。また、両細胞株において、p53アップレギュレートされたアポトーシス調節因子(PUMA)の発現が有意に誘導され、PUMAをsiRNAでノックダウンすることでアポトーシスが有意に減少した。DPCプラス照射は、これらの細胞において、サブG1、G2/M、およびS期の細胞停止を引き起こした。ミリプラチン-TACEと放射線治療の併用は、患者数が少ないにもかかわらず、局所進行性HCCに対して高い奏効率を示した。
RESULTS: DPC or X-ray irradiation decreased cell viability dose-dependently. DPC plus irradiation decreased cell viability synergistically in both cell lines (CI < 1, respectively). Cleaved PARP expression was induced much more strongly by DPC plus irradiation than by each treatment alone. Expression of p53 up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) was significantly induced by the combination, and knockdown of PUMA with siRNA significantly decreased apoptosis in both cell lines. DPC plus irradiation caused sub-G1, G2/M, and S phase cell arrest in those cells. The combination of miriplatin-TACE and radiotherapy showed a high response rate for patients with locally advanced HCC despite small number of patients.
結論:
ミリプラチンと放射線治療は、PUMAを介したアポトーシスと細胞周期停止を介して、HCC細胞に対して相乗的な抗腫瘍活性を示した。この併用療法は局所進行性HCCの治療に有効である可能性がある。
CONCLUSIONS: Miriplatin plus irradiation had synergistic anti-tumor activity on HCC cells through PUMA-mediated apoptosis and cell cycle arrest. This combination may possibly be effective in treating locally advanced HCC.