日本語AIでPubMedを検索
骨細胞における CSF-1 は Nox4 を介した酸化ストレスを抑制し、正常な骨の恒常性を促進する
CSF-1 in Osteocytes Inhibits Nox4-mediated Oxidative Stress and Promotes Normal Bone Homeostasis.
PMID: 32666016 PMCID: PMC7340444. DOI: 10.1002/jbm4.10080.
抄録
CSF-1は骨のリモデリングを制御する重要な因子であり、骨細胞はCSF-1とその受容体を発現しています。骨細胞はCSF-1とその受容体を発現しており、細胞と細胞が接触し、骨芽細胞と破骨細胞を調節する因子を分泌することで、骨のリモデリングに不可欠な細胞です。酸化ストレスの増加は、骨細胞の死に寄与し、加齢に伴う骨量減少と相関しています。NADPH酸化酵素Nox4は、骨における活性酸素の主要な供給源である。CSF-1はNox4を減少させ、CSF-1が酸化ストレスから骨を保護することを示唆している。ここでは、我々のグローバルCSF-1KOマウスで以前に報告された破骨細胞のアポトーシスが、Nox4の増加だけでなく、破骨細胞における4-HNEの発現と関連していることを示す。CSF-1KOマウスから分離された骨細胞は、WT骨細胞と比較して、細胞内ROSの増加、NADPH酸化酵素活性/Nox4タンパク質の上昇、mTOR/S6Kの活性化、および下流のアポトーシスシグナルを示した。Nox4の発現はCSF-1KO骨細胞でも増加し、ミトコンドリアではMitoTracker Redとコロケーションしていた。特に、CSF-1はNox4の発現とアポトーシスカスケードシグナルを阻害した。追加の研究では、CSF-1KO 骨細胞では shNox4 がこれらのシグナルを減少させたのに対し、WT 骨細胞では Nox4 の過剰発現がアポトーシス経路を活性化させた。骨細胞におけるCSF-1の役割を決定するために、骨細胞/後期骨芽細胞におけるCSF-1を欠失させたDMP1Cre-CSF-1cKO（CSF-1cKO）マウスを開発した。CSF-1cKOマウスの骨細胞の欠損は、アポトーシスの増加、Nox4の発現、4-HNEの発現など、CSF-1cKOマウスの骨細胞の欠損と重複していた。CSF-1cKOマウスでは、骨形成と骨吸収の減少を伴う海綿骨リモデリングのバランスが崩れていた。高いNox4/ROSレベルに継続的に曝露すると、骨形成がさらに低下し、骨量減少と骨格脆弱性を引き起こす可能性がある。以上のことから、我々の知見は、CSF-1、Nox4由来の活性酸素、および破骨細胞が介在する骨リモデリングに重要な破骨細胞の生存／機能との間に新たな関連があることを示唆している。結果は、CSF-1/酸化ストレスが骨細胞のホメオスタシスを調節する新たなメカニズムを明らかにし、加齢に伴う骨格の健康を改善するための治療戦略につながる可能性がある。
CSF-1 is a key factor in regulating bone remodeling; osteocytes express CSF-1 and its receptor. Viable osteocytes are essential for bone remodeling through cell-cell contact and secretion of factors that regulate osteoblasts and osteoclasts. Increased oxidative stress contributes to osteocyte death and correlates with bone loss during aging. The NADPH oxidase Nox4 is a major source of ROS in bone. CSF-1 decreases Nox4, suggesting that CSF-1 protects against oxidative stress. Here, we show that osteocyte apoptosis previously reported in our global CSF-1KO mice is associated with increased Nox4, as well as 4-HNE expression in osteocytes. Osteocytes isolated from CSF-1KO mice were less viable and showed increased intracellular ROS, elevated NADPH oxidase activity/Nox4 protein, activation of mTOR/S6K, and downstream apoptosis signals compared with WT osteocytes. Nox4 expression was also increased in CSF-1KO osteocytes and colocalized with MitoTracker Red in mitochondria. Notably, CSF-1 inhibited Nox4 expression and apoptosis cascade signals. In additional studies, shNox4 decreased these signals in CSF-1KO osteocytes, whereas overexpression of Nox4 in WT osteocytes activated the apoptosis pathway. To determine the role of CSF-1 in osteocytes, DMP1Cre-CSF-1cKO (CSF-1cKO) mice that lack CSF-1 in osteocytes/late osteoblasts were developed. Osteocyte defects in CSF-1cKO mice overlapped with those in CSF-1KO mice, including increased apoptosis, Nox4, and 4-HNE-expressing osteocytes. CSF-1cKO mice showed unbalanced cancellous bone remodeling with decreased bone formation and resorption. Continued exposure to high Nox4/ROS levels may further compromise bone formation and predispose to bone loss and skeletal fragility. Taken together, our findings suggest a novel link between CSF-1, Nox4-derived ROS, and osteocyte survival/function that is crucial for osteocyte-mediated bone remodeling. Results reveal new mechanisms by which CSF-1/oxidative stress regulate osteocyte homeostasis, which may lead to therapeutic strategies to improve skeletal health in aging. © 2018 American Society for Bone and Mineral Research.
© 2018 American Society for Bone and Mineral Research.