ケンプフェロールを介した感作は、肝細胞がんに対するソラフェニブの化学療法的有効性を向上させます

Kaempferol-Mediated Sensitization Enhances Chemotherapeutic Efficacy of Sorafenib Against Hepatocellular Carcinoma: An and Approach.

• Bhagyalakshmi Nair
• Ruby John Anto
• Sabitha M
• Lekshmi R Nath

抄録

ソラフェニブは、進行性肝細胞がん（HCC）の治療に従来使用されてきた唯一のFDA承認薬です。HCCの治療においてソラフェニブの有益な使用にもかかわらず、多剤耐性は依然として課題となっている。肝細胞がんは、P-糖タンパク質（P-gp）を介した多剤耐性により、化学療法抵抗性の腫瘍として知られている。 我々は、BIOVIA Discovery Studioを用いて、ヒト多剤耐性タンパク質-1（RCSB PDB ID: 2CBZ）とカエンフェロールの相互作用エネルギーを調べました。HepG2およびN1S1肝癌細胞株を適切な細胞培養培地で処理し、肝癌細胞を化学増感させるソラフェニブの効果に対するカエンフェロールの有効性を評価した。カエンフェロールの解析の結果、Human Multi Drug Resistant Protein-1 (RCSB PDB ID: 2CBZ)とのドッキングスコアは、陽性対照のベラパミルと比較して23.14と最も良好な結果が得られた。また、カエンフェロールとソラフェニブの亜毒性濃度の組み合わせは、それぞれ2.5μMの濃度で50％の細胞毒性を示し、カエンフェロールはP-gpの過剰発現を減少させることでMDRを逆転させる能力を持っていることが示唆された。 また、カエンフェロールはソラフェニブの亜毒性濃度に対してHepG2とN1S1を感作することができた。このように、カエンフェロールはHepG2やN1S1に感作性を与え、ソラフェニブの亜毒性濃度とカエンフェロールを組み合わせることで、ソラフェニブの化学療法の効果を高めることができると考えられます。このように、カエンフェロールは、前臨床試験で有効性が確認されれば、ソラフェニブとともに、ソラフェニブの有効性を高めるためのより良い候補分子として使用することができると考えられる。

Sorafenib is the sole FDA approved drug conventionally used for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Despite of the beneficial use of sorafenib in the treatment of HCC, multidrug resistance still remains a challenge. HCC is inherently known as chemotherapy resistant tumor due to P-glycoprotein (P-gp)-mediated multidrug resistance. We studied the interaction energy of kaempferol with human multidrug resistance protein-1 (RCSB PDB ID: 2CBZ) using method with the help of BIOVIA Discovery Studio. HepG2 and N1S1 liver cancer cell lines were treated in suitable cell culture media to evaluate the efficacy of kaempferol in chemo-sensitizing liver cancer cells towards the effect of sorafenib. Cell viability study was performed by MTT assay. analysis of kaempferol showed best docking score of 23.14 with Human Multi Drug Resistant Protein-1 (RCSB PDB ID: 2CBZ) compared with positive control verapamil. In condition, combination of sub-toxic concentrations of both kaempferol and sorafenib produced 50% cytotoxicity with concentration of 2.5 µM each which indicates that kaempferol has the ability to reverse the MDR by decreasing the over-expression of P-gp. Kaempferol is able to sensitize the HepG2 and N1S1 against the sub-toxic concentration of sorafenib. Hence, we consider that the efficacy of sorafenib chemotherapy can be enhanced by the significant approach of combining the sub-toxic concentrations of sorafenib with kaempferol. Thus, kaempferol can be used as a better candidate molecule along with sorafenib for enhancing its efficacy, if validated through preclinical studies.

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