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MOSTestで脳の遺伝的決定要因を理解する
Understanding the genetic determinants of the brain with MOSTest.
PMID: 32665545 DOI: 10.1038/s41467-020-17368-1.
抄録
脳の局所的な形態は複雑な遺伝的構造を持っており、個人差の小さい多くの共通多型から構成されています。このことは、ゲノムワイド関連研究（GWAS）では困難であることが証明されている。脳領域にまたがる遺伝的シグナルの分散した性質のため、地域的な測定値の多変量解析は、遺伝的変異の発見を促進する可能性がある。しかし、現在の多変量解析アプローチは、この種の複雑で大規模なデータには不向きである。ここでは、迅速かつ信頼性の高い推論を可能にする効率的な計算デザインを持つ多変量オムニバス統計検定（MOSTest）を導入し、英国バイオバンク参加者26,502人から得た171の地域脳形態学的測定に適用する。従来のゲノム全体の有意性のしきい値α=5×10において、MOSTestは局所脳形態学に関連する347のゲノム座位を同定し、これまでのどの研究よりも多く、確立されたGWASアプローチの発見を3倍以上に向上させた。この結果は、全タンパク質をコードする遺伝子の5%以上が関与していることを示唆しており、神経細胞の発生と分化に関与する遺伝子セットの証拠を提供しています。
Regional brain morphology has a complex genetic architecture, consisting of many common polymorphisms with small individual effects. This has proven challenging for genome-wide association studies (GWAS). Due to the distributed nature of genetic signal across brain regions, multivariate analysis of regional measures may enhance discovery of genetic variants. Current multivariate approaches to GWAS are ill-suited for complex, large-scale data of this kind. Here, we introduce the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest), with an efficient computational design enabling rapid and reliable inference, and apply it to 171 regional brain morphology measures from 26,502 UK Biobank participants. At the conventional genome-wide significance threshold of α = 5 × 10, MOSTest identifies 347 genomic loci associated with regional brain morphology, more than any previous study, improving upon the discovery of established GWAS approaches more than threefold. Our findings implicate more than 5% of all protein-coding genes and provide evidence for gene sets involved in neuron development and differentiation.