ルテインの長期投与は，Ins2 マウスを用いた初期糖尿病性網膜症における網膜炎症および機能障害を減少させる．

Long-term lutein administration attenuates retinal inflammation and functional deficits in early diabetic retinopathy using the Ins2 mice.

• Wei Wang
• Ka Cheung Tam
• Tsz Chung Ng
• Rajesh Kumar Goit
• Kate Lok San Chan
• Amy Cheuk Yin Lo

抄録

はじめに:

ルテインはカロテノイドの一種で、網膜保護効果が様々な研究で報告されています。ルテインの効果は、Ins2マウスの網膜で報告されていない、糖尿病網膜症（DR）のためのよく特徴づけられた遺伝モデルは、糖尿病の病因が化学的に誘導された糖尿病よりもより明確に定義されている。本研究の目的は、Ins2マウスを用いて、糖尿病網膜症の初期段階におけるルテインの長期投与の効果を調べることである。

INTRODUCTION: Lutein is a carotenoid whose protective effects in the retina have been reported in various studies. The effect of lutein has not been reported in the retina of the Ins2 mouse, a well-characterized genetic model for diabetic retinopathy (DR) in which the etiology of diabetes is better defined than the chemically induced diabetes. The objective of the present study is to investigate the effect of long-term administration of lutein in early stages of DR using the Ins2 mouse.

研究デザインと方法:

ヘテロ接合型雄性Ins2マウスと年齢をマッチさせた野生型マウスを用いた。ルテインは生後6週齢から毎日飲用水でマウスに投与し、4.5、6.5、9ヶ月齢での解析までの間に投与した。平水を非治療対照とした。ミクログリアは、網膜フラットマウントの分化68（CD68）のイオン化カルシウム結合アダプター分子1（Iba-1）とクラスターで免疫染色した。網膜の血管内皮増殖因子（VEGF）レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）で評価した。血管透過性は、フルオレセインイソチオシアン酸（FITC）-デキストラン灌流後の網膜フラットマウントで分析した。網膜オクルディン発現は、ウェスタンブロットを介して評価した。網膜機能は、網膜電図（ERG）によって調べた。

RESEARCH DESIGN AND METHODS: Heterozygous male Ins2 and age-matched wild-type mice were used. Lutein was administered to the mice in drinking water starting 6 weeks old daily until analysis at 4.5, 6.5 or 9 months of age. Plain water served as non-treatment control. Microglia were immunostained with ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1) and cluster of differentiation 68 (CD68) in retinal flat-mounts. Vascular endothelial growth factor (VEGF) level in the retina was assessed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Vascular permeability was analyzed in retinal flat-mounts after fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran perfusion. Retinal occludin expression was assessed via Western blots. Retinal function was examined by electroretinography (ERG).

結果:

増加したミクログリア反応性は、Ins2マウス網膜で検出され、ルテインによって抑制された。また、ルテイン投与はIns2マウス網膜のVEGFのアップレギュレーションを減少させた。Ins2マウス網膜では、血管漏出の増加とオクルーディン発現の減少が観察され、これらの変化は、ルテイン治療によって減衰された。Ins2マウスの網膜ではa波とb波の振幅が減少していた。ルテイン治療により、ERG欠損は有意に緩和された。

RESULTS: Increased microglial reactivity was detected in the Ins2 mouse retina and was suppressed by lutein. Lutein administration also reduced the upregulation of VEGF in the Ins2 mouse retina. Increased vascular leakage and decreased occludin expression were observed in the Ins2 mouse retina, and these alterations were attenuated by lutein treatment. ERG recordings showed reduced a-wave and b-wave amplitudes in the Ins2 mice. With lutein treatment, the ERG deficits were significantly alleviated.

結論:

我々は、Ins2マウス網膜にルテインを長期投与することで、網膜炎症の抑制、網膜血管系の保護、網膜機能の維持などの有益な効果を示した。これらの結果は、初期のDRを持つ患者の炎症や網膜変性の予防のための長期的な治療介入としてルテインの可能性を指摘している。

CONCLUSIONS: We showed beneficial effects of long-term lutein administration in the Ins2 mouse retina, including suppression of retinal inflammation, protection of retinal vasculature and preservation of retinal function. These results point to lutein's potential as a long-term therapeutic intervention for prevention of inflammation and retinal degeneration in patients with early DR.

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