死細胞のファゴサイトーシスの障害によって引き起こされる組織損傷。肺炎におけるγδT細胞の病因に関与するこれまでにない副作用

Tissue Damage Caused by Impaired Phagocytosis of Dead Cells: A Previously Unrecognized Adverse Effect Contributing to the Pathogenesis of γδ T Cells in Pneumonia.

• Chiaki Kajiwara
• Soichiro Kimura
• Yuriko Tanaka
• Yoshikiyo Akasaka
• Yoshikazu Ishii
• Kazuhiro Tateda

抄録

IL-17は、様々な感染症の免疫制御に重要な役割を果たしており、その機能は、細胞外・細胞内細菌の除去において研究されてきた。我々のグループは、IL-17AFノックアウトマウスを用いて、感染後の好中球遊走におけるIL-17の重要性を明らかにしてきたが、好中球浸潤の他に、これらのマウスの生存率を低下させる代替的な原因は明らかにされていなかった。本研究では、IL-17AFノックアウトマウスのγδ T細胞が著しく増加し、細胞障害物質であるグランザイムBとペルフォリンを産生することを明らかにした。さらに、これらのマウスから抗TCRδAbを介してγδT細胞を除去すると、気管支肺胞洗浄液中の乳酸脱水素酵素のレベルが大幅に低下し、γδT細胞が肺組織の損傷に寄与していることが示唆された。さらに、細胞障害物質によって溶かされた細胞は、通常は貪食細胞によって排除されるが、IL-17AFノックアウトマウスでは、貪食細胞が減少して死細胞のクリアランスが損なわれ、肺の恒常性が維持されていなかった。これらの結果から、IL-17AFノックアウトマウスのγδ T細胞の増加は、細胞障害物質を放出して感染細胞を溶かすことで排除を助けるが、貪食細胞による死滅細胞の除去が不十分であるために組織障害を引き起こすことが示唆された。今回の研究は、様々な感染症に対するγδT細胞を介した防御免疫の理解を深め、その知見を提供するものである。

IL-17 plays a critical role in the immunological control of various infectious diseases; its function has been investigated in the removal of both extracellular and intracellular bacteria. Our group previously revealed the importance of IL-17 in neutrophil migration following infection by using IL-17AF knockout mice; however, aside from neutrophil infiltration, alternative causes for the reduced survival of these mice have not been characterized. In this study, we found that γδ T cells in IL-17AF knockout mice were markedly increased and produced the cytotoxic substances granzyme B and perforin. Moreover, the elimination of γδ T cells from these mice, via an anti-TCRδ Ab, caused a substantial reduction in the level of lactate dehydrogenase in bronchoalveolar lavage fluid, indicating that γδ T cells contribute to lung tissue damage. Moreover, although cells lysed by cytotoxic substances are typically eliminated by phagocytic cells, in IL-17AF knockout mice, lung homeostasis was not maintained because of a decrease in phagocytic cells that impaired the clearance of dead cells. Our results indicate that increased γδ T cells in IL-17AF knockout mice help eliminate by releasing cytotoxic substances and lysing infected cells; however, this results in tissue damage due to insufficient removal of dead cells by phagocytic cells. This study enhances our understanding of the protective response against and provides insights into γδ T cell-mediated protective immunity against various infectious diseases.

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