合理的な関係。養子縁組T細胞療法の機能的パートナーとしての腫瘍溶解性ウイルスワクチン

A rational relationship: Oncolytic virus vaccines as functional partners for adoptive T cell therapy.

• Rebecca Burchett
• Scott Walsh
• Yonghong Wan
• Jonathan L Bramson

抄録

腫瘍は、機能的な腫瘍特異的T細胞の発達を阻害し、腫瘍の微小環境においてT細胞が媒介する免疫力を低下させるために、様々な免疫回避および抑制機構を採用している。養子T細胞療法（ACT）は、これらの障壁を克服し、生体外で選択的に増殖させたT細胞をボーラスで投与して腫瘍の防御を圧倒することを目的としている。この治療法は、液体腫瘍やメラノーマに有効であるが、多くの腫瘍はACTに対して抵抗性を示すようである。この抵抗性にはいくつかの要因が関与していると考えられており、例えば、移植された細胞の不良な移植と持続、腫瘍細胞の不均一性と抗原喪失、免疫細胞の腫瘍内への誘導と浸潤の不良、腫瘍微小環境における局所的な免疫抑制に対する感受性などが挙げられる。腫瘍溶解性ウイルス（OV）は、抗腫瘍免疫応答の強力な刺激因子として同定されている。このように、OVはACTとの相乗効果で抗腫瘍T細胞応答を増強することが可能である。さらに、腫瘍関連抗原をウイルス骨格にコード化したOVワクチンは、抗原特異的T細胞応答を増強することが証明されている。前臨床試験では、OVワクチンとACTを組み合わせた場合の顕著な治療効果が明らかになっています。このシナリオでは、一村一品ワクチンは「プッシュ＆プル」の働きをすると考えられており、プッシュは周辺部のT細胞を拡大させ、プルは一村一品ワクチンの作用によりT細胞攻撃を受けやすくなった腫瘍内にT細胞を誘導することを意味している。本レビューでは、T細胞による腫瘍の根絶を制限する障壁について議論し、これらの障壁を打破する一村一品の特徴を強調し、ACTと一村一品ワクチンの合理的な組み合わせの戦略を提示する。

Tumours employ a variety of immune-evasion and suppression mechanisms to impair development of functional tumor-specific T cells and subvert T cell-mediated immunity in the tumour microenvironment. Adoptive T cell therapy (ACT) aims to overcome these barriers and overwhelm tumor defenses with a bolus of T cells that were selectively expanded ex vivo. Although this strategy has been effective in liquid tumors and melanomas, many tumors appear to be resistant to ACT. Several factors are thought to play into this resistance, including poor engraftment and persistence of transferred cells, tumour cell heterogeneity and antigen loss, poor immune cell recruitment and infiltration into the tumour, and susceptibility to local immunosuppression in the tumor microenvironment. Oncolytic viruses (OV) have been identified as powerful stimulators of the anti-tumour immune response. As such, OVs are inherently well-positioned to act in synergy with ACT to bolster the anti-tumour T cell response. Further, OV vaccines, wherein tumour-associated antigens are encoded into the viral backbone, have proven to be remarkable in boosting antigen-specific T cell response. Pre-clinical studies have revealed remarkable therapeutic outcomes when OV vaccines are paired with ACT. In this scenario, OV vaccines are thought to function in a "push and pull" manner, where push refers to expanding T cells in the periphery and pull refers to recruiting those cells into the tumour that has been rendered amenable to T cell attack by the actions of the OV. In this review, we discuss barriers that limit eradication of tumors by T cells, highlight attributes of OVs that break down these barriers and present strategies for rational combinations of ACT with OV vaccines.

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