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ヒドロキシクロロキンによるCOVID-19から最前線の医療従事者を守るための事前暴露予防法。カナダ、トロントで行われた無作為化プラセボ対照多施設試験のプロトコールの構造化された要約
Protecting Frontline Health Care Workers from COVID-19 with Hydroxychloroquine Pre-exposure Prophylaxis: A structured summary of a study protocol for a randomised placebo-controlled multisite trial in Toronto, Canada.
PMID: 32665039 DOI: 10.1186/s13063-020-04577-8.
抄録
目的:
第一次目的。400mgのヒドロキシクロロキン（HCQ）を1日1回経口投与する暴露前予防（PrEP）により、SARS-CoV-2曝露のリスクが高い最前線の医療従事者における微生物学的に確認されたCOVID-19が減少するかどうかを判断すること。二次目的。試験群間で以下を比較すること。有害事象、症候性COVID-19、症候性COVID-19の持続期間、COVID-19に起因する入院日数、COVID-19に起因してi)非侵襲的人工呼吸またはii)挿管/機械的人工呼吸を必要とする呼吸不全。COVID-19に起因する死亡、COVID-19に起因する就労不能日数、血清転換（試験期間中のCOVID-19陰性からCOVID-19陽性への転換）；参加者の血漿がSARS-CoV-2ウイルスをin vitroで中和する能力；試験開始1日目、60日目、120日目におけるCOVID-19曝露のリスクに関連する短期的な心理的苦痛を記述すること。COVID-19 が確認された参加者の実験室マーカーを調査する：参加者血漿中の宿主免疫および内皮活性化の循環マーカー、およびそれらの疾患重症度および転帰との相関を含む。 試験デザイン：HEROS 試験は、SARS-CoV-2 暴露のリスクが高い医療従事者の COVID-19 を予防するために、経口 HCQ 400 mg を 1 日 1 回 90 日間 PrEP として服用する 2 群並行群、個別無作為化（1:1 割り付け比）、プラセボ対照、参加者および治験責任医師盲検の多施設共同優越性試験である。90日後には、すべての参加者にCOVID-19のPrEPとしてHCQ 400mgを1日1回服用する1カ月間のコースが提供されるオープンラベルの延長試験が実施される。
OBJECTIVES: Primary Objective: To determine if pre-exposure prophylaxis (PrEP) with 400mg hydroxychloroquine (HCQ), taken orally once daily reduces microbiologically confirmed COVID-19 among front line health care workers at high risk for SARS-CoV-2 exposure. Secondary Objectives: To compare the following between study arms: adverse events; symptomatic COVID-19; duration of symptomatic COVID-19; days hospitalized attributed to COVID-19; respiratory failure attributable to COVID-19 requiring i) non-invasive ventilation or ii) intubation/mechanical ventilation; mortality attributed to COVID-19, number of days unable to work attributed to COVID-19, seroconversion (COVID-19 negative to COVID-19 positive over the study period); ability of participant plasma to neutralize SARS-CoV-2 virus in vitro; To describe short-term psychological distress associated with risk of COVID-19 exposure at 1, 60, 120 days of the study. To explore laboratory markers within participants with confirmed COVID-19: including circulating markers of host immune and endothelial activation in participant plasma and their correlation with disease severity and outcome TRIAL DESIGN: The HEROS study is a two-arm, parallel-group, individually randomized (1:1 allocation ratio), placebo controlled, participant and investigator-blinded, multi-site superiority trial of oral HCQ 400 mg taken once daily for 90 days as PrEP to prevent COVID-19 in health care workers at high risk of SARS-CoV-2 exposure. At 90 days, there is an open label extension wherein all participants are offered a one-month course of HCQ 400mg once daily for PrEP of COVID-19.
参加者:
カナダ・トロントのダウンタウンにある5つの学術病院の、SARS-CoV-2曝露のリスクが高い18歳以上の最前線のHCW（救急科、集中治療室、挿管チーム、COVIDワード、ロングタームケア施設に配置されたスタッフを含む）を対象とした。除外基準は以下の通り。現在妊娠中、試験期間中に妊娠を計画中、および／または授乳中であること、ヒドロキシクロロキンまたは4-アミノキノリン化合物に対する過敏症／アレルギーが知られていること、ヒドロキシクロロキンを現在使用していること、QTcの延長が知られていること、および／またはQTcが450msを超えるベースラインの安静時心電図が知られていること、および／またはQTcを一時的に中断／置換することができないQTcを同時に延長する可能性のある併用薬が知られていること。既知の既往症網膜症、G6PD欠損症、ポルフィリン症、肝硬変を含む肝疾患、脳症、肝炎またはアルコール依存症、経口低血糖薬またはインスリンを使用している糖尿病、または腎不全/不全；試験前12週間以内のヒドロキシクロロキンまたはクロロキンの自己投与使用の開示；登録時にCOVID-19の症状が確認されていること。
PARTICIPANTS: Frontline HCWs aged 18 years of age or older, at high risk of SARS-CoV-2 exposure (including staff of emergency departments, intensive care units, intubation teams, COVID-wards, and staff deployed to Long Term Care facilities) of five academic hospitals in downtown Toronto, Canada. Exclusion criteria include: currently pregnant, planning to become pregnant during the study period, and/or breast feeding; known hypersensitivity/allergy to hydroxychloroquine or to 4-aminoquinoline compounds; current use of hydroxychloroquine; known prolonged QT syndrome and/or baseline resting ECG with QTc>450 ms and/or concomitant medications which simultaneously may prolong the QTc that cannot be temporarily suspended/replaced; known pre-existing retinopathy, G6PD deficiency, porphyria, liver disease including cirrhosis, encephalopathy, hepatitis or alcoholism, diabetes on oral hypoglycemics or insulin, or renal insufficiency/failure; disclosure of self-administered use of hydroxychloroquine or chloroquine within 12 weeks prior to study; confirmed symptomatic COVID-19 at time of enrollment.
インターベンションと比較器:
介入：ヒドロキシクロロキン、400mg（2錠）を1日1回経口投与。対照薬：プラセボ、1日2錠の経口投与。主要アウトカムは、微生物学的に確認されたCOVID-19（すなわちSARS-CoV-2感染）である。これは、ウイルスRNAの検出を含む有効なSARS-CoV-2診断アッセイによる陽性結果、および/または血清転換を含む複合エンドポイントである。参加者はベースラインで評価され、その後30日目、60日目、90日目、120日目に毎月追跡調査を受ける。各訪問時には、参加者は口腔内サンプル、血液サンプルを提供し、QTc間隔の心電図モニタリングを受ける。副次的転帰指標には、有害事象、COVID-19の症状持続時間、COVID-19による入院日数、COVID-19による人工呼吸器サポートを必要とする呼吸不全、COVID-19による死亡率、COVID-19による総休業日数、血清陽性（120日目までの反応性血清検査）、非特異的心理的苦痛の有効な指標であるK10を用いた1日目、60日目、120日目のSARS-CoV-2曝露による短期的な心理的影響などが含まれる。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Intervention: hydroxychloroquine, 400mg (2 tablets) orally per day. Comparator: placebo, two tablets visually identical to the intervention, orally per day MAIN OUTCOMES: The primary outcome is microbiologically confirmed COVID-19 (i.e. SARS-CoV-2 infection). This is a composite endpoint which includes positive results from any validated SARS-CoV-2 diagnostic assay including detection of viral RNA, and/or seroconversion. Participants will be assessed at baseline, and then undergo monthly follow-up at day 30, 60, and 90, 120. At each visit, participants will provide an oropharyngeal sample, blood sample, and will undergo electrocardiogram monitoring of the QTc interval. Secondary outcome measures include: adverse events; symptom duration of COVID-19; days of hospitalization attributed to COVID-19; respiratory failure requiring ventilator support attributed to COVID-19; mortality attributed to COVID-19; total days off work attributed to COVID-19; seropositivity (reactive serology by day 120); and short term psychological impact of exposure to SARS-CoV-2 at day 1, 60, 120 days using the K10, a validated measure of non-specific psychological distress.
ランダム化:
各施設内では、参加者は、割り付けの隠蔽を確実にするために、インタラクティブなウェブベースの応答システムを使用して、固定の1：1の割り付け比率を用いて、HCQを投与する介入群またはプラセボ群のいずれかに個別に割り付けられる。ランダム化スケジュールはコンピュータで作成され、可変ブロックサイズを使用してブロック化される。
RANDOMISATION: Within each site, participants will be individually randomized to either the intervention arm with HCQ or the placebo arm using a fixed 1:1 allocation ratio using an interactive web-based response system to ensure concealment of allocation. Randomization schedules will be computer-generated and blocked using variable block sizes.
ブラインド(仮面):
すべての参加者、研究コーディネータ、技術者、臨床家、治験責任医師は、参加者割り付けグループを盲検化する。無作為化される人数（サンプルサイズ） N=988 人、494 人の患者からなる 2 群に無作為化。
BLINDING (MASKING): All participants, research coordinators, technicians, clinicians and investigators will be blinded to the participant allocation group. Numbers to be randomised (sample size) N=988, randomised into two groups of 494 patients.
試験状況:
この要約では、2020年5月15日のプロトコルバージョンNo.1.6について説明しています。募集中-2020年4月20日開始、終了予定日は2021年7月30日 TRIAL REGISTRATION: ISRCTN.com Identifier.ISRCTN14326006、2020年4月14日登録。
TRIAL STATUS: This summary describes protocol version No. 1.6, May 15, 2020. Recruitment is ongoing - started April 20, 2020 and anticipated end date is July 30, 2021 TRIAL REGISTRATION: ISRCTN.com Identifier: ISRCTN14326006, registered April 14, 2020.
完全プロトコル:
プロトコールの全文は追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセス可能です（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するため、見慣れた書式は削除されています。本研究プロトコールは標準プロトコール項目に従って報告されている。臨床介入試験のための推奨事項（SPIRIT）ガイドライン（追加ファイル 2）に従って報告されている。
FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. The study protocol has been reported in accordance with the Standard Protocol Items: Recommendations for Clinical Interventional Trials (SPIRIT) guidelines (Additional file 2).