Plasmodium bergheiとPlasmodium chabaudiに感染したマウスの骨格筋は、脂質メディエーターと遺伝子発現の間のクロストークを明らかにした

The skeletal muscles of mice infected with Plasmodium berghei and Plasmodium chabaudi reveal a crosstalk between lipid mediators and gene expression.

• Mauro Toledo Marrelli
• Zhiying Wang
• Jian Huang
• Marco Brotto

抄録

背景:

マラリアは世界で最も流行している感染症の一つで、32億人が危険にさらされています。マラリアは脾腫を引き起こし、骨格筋を含む他の臓器に損傷を与えます。骨格筋は人体の約50％を占め、全身の代謝の調節と調節に大きく関与しています。効果的な予防法や治療法を開発するためには、マラリアがどのように筋肉にダメージを与えるかを理解することが不可欠である。本研究では、前臨床動物モデルを用いて、マウスの骨格筋に影響を与えるマラリア原虫感染の潜在的な分子機構を調べた。

BACKGROUND: Malaria is one of the most prevalent infectious disease in the world with 3.2 billion humans at risk. Malaria causes splenomegaly and damage in other organs including skeletal muscles. Skeletal muscles comprise nearly 50% of the human body and are largely responsible for the regulation and modulation of overall metabolism. It is essential to understand how malaria damages muscles in order to develop effective preventive measures and/or treatments. Using a pre-clinical animal model, the potential molecular mechanisms of Plasmodium infection affecting skeletal muscles of mice were investigated.

方法:

マウスシグナル伝達経路ファインダーPCRアレイを用いて、Plasmodium bergheiおよびPlasmodium chabaudiに感染したマウスの骨格筋における10の必須シグナル伝達経路の遺伝子発現変化をモニターした。次に、アラキドン酸（AA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）由来のエイコサノイドを中心とした158種類の脂質シグナリングメディエーター（LM）をプロファイリングするために、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析法（LC-MS/MS）を用いた新しい標的型リピドミクスアプローチを適用した。最後に、骨格筋の炎症、酸化ストレス、組織治癒に直接関連する16のキーLMを定量した。

METHODS: Mouse Signal Transduction Pathway Finder PCR Array was used to monitor gene expression changes of 10 essential signalling pathways in skeletal muscles from mice infected with Plasmodium berghei and Plasmodium chabaudi. Then, a new targeted-lipidomic approach using liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) to profile 158 lipid signalling mediators (LMs), mostly eicosanoids derived from arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), was applied. Finally, 16 key LMs directly associated with inflammation, oxidative stress, and tissue healing in skeletal muscles, were quantified.

結果:

その結果、原虫感染によって変化した主要遺伝子の発現が炎症、酸化ストレス、萎縮と関連していることが明らかになった。遺伝子プロファイリングの結果を裏付けるように、リピドミクス解析の結果、骨格筋では炎症反応に直接関連するLMの濃度が高いことが明らかになり、炎症や組織修復に重要なLMの濃度は有意に低下した。

RESULTS: The results showed that the expression of key genes altered by Plasmodium infection is associated with inflammation, oxidative stress, and atrophy. In support to gene profiling results, lipidomics revealed higher concentrations of LMs in skeletal muscles directly related to inflammatory responses, while on the levels of LMs crucial in resolving inflammation and tissue repair reduced significantly.

結論:

本研究の結果は、マラリア誘発性筋損傷の分子機構に新たな知見を与え、マラリア筋における炎症を調節する可能性のあるメカニズムを明らかにした。これらの前臨床研究は、疾患の進行をモニタリングし、骨格筋機能への長期的な慢性的影響を予防・軽減するための特定の介入策を開発することを目的とした、将来のヒト臨床研究に役立つものと期待される。

CONCLUSION: The results provide new insights into the molecular mechanisms of malaria-induced muscle damage and revealed a potential mechanism modulating inflammation in malarial muscles. These pre-clinical studies should help with future clinical studies in humans aimed at monitoring of disease progression and development of specific interventions for the prevention and mitigation of long-term chronic effects on skeletal muscle function.