SNAILはEZRINとAKTの発現を増加させ、MicroRNAネットワークを制御することで、横紋筋肉腫の転移挙動を促進する

SNAIL Promotes Metastatic Behavior of Rhabdomyosarcoma by Increasing EZRIN and AKT Expression and Regulating MicroRNA Networks.

• Klaudia Skrzypek
• Marta Kot
• Paweł Konieczny
• Artur Nieszporek
• Anna Kusienicka
• Małgorzata Lasota
• Wojciech Bobela
• Urszula Jankowska
• Sylwia Kędracka-Krok
• Marcin Majka

抄録

横紋筋肉腫（RMS）は、小児および青年における優勢な軟部組織腫瘍である。転移性病変を有する高悪性度RMSでは、3年全生存率はわずか25～30％である。したがって、RMSの転移促進に関与する制御機構を理解することが重要である。ここでは、SNAIL転写因子がRMSの転移挙動を制御していることを初めて明らかにした。SNAILは、転移行動を促進することが知られているEZRINとAKTのタンパク質発現を、それらのプロモーターと直接相互作用することでアップレギュレートします。これらのデータは、SNAILがRMS細胞の運動性、浸潤性、転移促進因子への走化性を促進することを示唆している。また、SNAILは、RHO、AKT、GSK3bの活性を制御することで、HGFやSDF-1への走化性を促進することが示唆された。さらに、miRNA トランスクリプトーム解析の結果、SNAIL-miRNA 軸がアクチン細胞骨格の再編成に関連するプロセスを制御していることが明らかになりました。これらのデータは、RMS細胞の転移を制御するSNAILの新たな役割を示しており、他の間葉系腫瘍においても重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、SNAILが将来のRMS治療の新たなターゲットとして有望であることを明確に示唆している。

Rhabdomyosarcoma (RMS) is a predominant soft tissue tumor in children and adolescents. For high-grade RMS with metastatic involvement, the 3-year overall survival rate is only 25 to 30%. Thus, understanding the regulatory mechanisms involved in promoting the metastasis of RMS is important. Here, we demonstrate for the first time that the SNAIL transcription factor regulates the metastatic behavior of RMS both and . SNAIL upregulates the protein expression of EZRIN and AKT, known to promote metastatic behavior, by direct interaction with their promoters. Our data suggest that SNAIL promotes RMS cell motility, invasion and chemotaxis towards the prometastatic factors: HGF and SDF-1 by regulating RHO, AKT and GSK3b activity. In addition, miRNA transcriptome analysis revealed that SNAIL-miRNA axis regulates processes associated with actin cytoskeleton reorganization. Our data show a novel role of SNAIL in regulating RMS cell metastasis that may also be important in other mesenchymal tumor types and clearly suggests SNAIL as a promising new target for future RMS therapies.