動脈硬化におけるNADPHオキシダーゼとその役割

NADPH Oxidases and Their Role in Atherosclerosis.

• Anastasia V Poznyak
• Andrey V Grechko
• Varvara A Orekhova
• Victoria Khotina
• Ekaterina A Ivanova
• Alexander N Orekhov

抄録

動脈硬化に関する現在の見解では、動脈硬化は脂質代謝障害と炎症性プロセスの相互作用から生じる多因子性疾患と位置づけられている。酸化ストレスはアテローム性動脈硬化症発症の開始因子の一つであることが証明されており、炎症反応と動脈壁への脂質蓄積を促進するリポタンパク質の動脈原性修飾の両方に関与している。酸化ストレスの特徴は、活性酸素種（ROS）のレベルの上昇である。これに対応して、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート（NADPH）オキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼなどの主要な活性酸素発生酵素の活性は、動脈硬化の発症に重要な要素である。特に、動脈硬化発症におけるNADPHオキシダーゼの役割は、集中的な研究対象となっている。NADPHオキシダーゼの異常活性は、ヒトでは心血管疾患との関連性が示されている。動脈硬化に関しては、内皮機能障害、炎症、血管リモデリングなどの疾患発症の重要な病理学的要素が、NADPHオキシダーゼの機能異常に関与していることが知られています。ヒトでは、NADPHオキシダーゼは血管組織に発現する4つのアイソフォームに代表され、動脈硬化時の活性酸素の主な供給源として機能しています。さらに、最近の研究では、血管リモデリングプロセスへの影響も明らかにされています。興味深いことに、NADPH酸化酵素の一つであるNOX4は、アテローム保護効果を有することが示されています。NADPHオキシダーゼが動脈硬化の発症に重要な役割を果たしていることが明らかになってきているにもかかわらず、利用可能なデータにはまだ議論の余地がある。本論文では、動脈硬化におけるNADPHオキシダーゼの役割について、現在の知見をまとめ、今後の研究の方向性について概説する。

The current view on atherosclerosis positions it as a multifactorial disorder that results from the interplay between lipid metabolism disturbances and inflammatory processes. Oxidative stress is proven to be one of the initiating factors in atherosclerosis development, being implicated both in the inflammatory response and in atherogenic modifications of lipoproteins that facilitate lipid accumulation in the arterial wall. The hallmark of oxidative stress is the elevated level of reactive oxygen species (ROS). Correspondingly, the activity of major ROS-generating enzymes, including nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases, xanthine oxidases, and cyclooxygenases, is an important element in atherosclerosis development. In particular, the role of NADPH oxidases in atherosclerosis development has become a subject of intensive research. Aberrant activity of NADPH oxidases was shown to be associated with cardiovascular disease in humans. With regard to atherosclerosis, several important pathological components of the disease development, including endothelial dysfunction, inflammation, and vascular remodeling, involve aberrations in NADPH oxidases functioning. In humans, NADPH oxidases are represented by four isoforms expressed in vascular tissues, where they serve as the main source of ROS during atherogenesis. Moreover, recent studies have demonstrated their impact on vascular remodeling processes. Interestingly, one of the NADPH oxidase isoforms, NOX4, was shown to have an atheroprotective effect. Despite the growing evidence of the crucial involvement of NADPH oxidases in atherosclerosis pathogenesis, the available data still remains controversial. In this narrative review, we summarize the current knowledge of the role of NADPH oxidases in atherosclerosis and outline the future directions of research.