日本人集団におけるびまん型胃がんのSNPのリスクの進化史

Evolutionary History of the Risk of SNPs for Diffuse-Type Gastric Cancer in the Japanese Population.

• Risa L Iwasaki
• Koji Ishiya
• Hideaki Kanzawa-Kiriyama
• Yosuke Kawai
• Jun Gojobori
• Yoko Satta

抄録

ゲノムワイドアソシエーション研究により、がん関連遺伝子 rs2294008 の T 型対立遺伝子がびまん性胃がんのリスク対立遺伝子であることが報告された。この一塩基多型の頻度は、1000 Genomes Projectのデータベースに登録されている26の集団の中で、東京の日本人（JPT）で最も高く（0.63）、この一塩基多型での≈0.26は、JPTと遺伝的に近い北京の漢民族（CHB）との間で最も高い頻度を示しています。の対立遺伝子の進化史を理解するために、我々は以下のような研究を行った。(i) rs2294008のCノンリスク対立遺伝子が正の選択下にあるかどうか、(ii)なぜ日本本土の集団は他の集団に比べてT対立遺伝子の頻度が高いのか、を調べた。その結果、C対立遺伝子を持つハプロタイプは2つのサブハプロタイプから構成されていることがわかった。その結果、東アジア系では、両方のサブハプロタイプに対する正の選択が行われていることが明らかになった。しかし、JPTでは大陸集団からの分岐後、一方のサブハプロタイプに対する選択が緩和されたか、あるいは停止したと考えられ、これがT対立遺伝子頻度の上昇の原因となっている可能性がある。二重構造モデル（日本人特有の人口動態）によるシミュレーションと古代DNAによる系統解析から、rs2294008のT対立遺伝子は縄文人（現代日本人の祖先集団の一つ）に高頻度に存在した可能性があり、これが現存する日本人のT対立遺伝子頻度の高さを説明している可能性がある。

A genome wide association study reported that the T allele of rs2294008 in a cancer-related gene, , is a risk allele for diffuse-type gastric cancer. This allele has the highest frequency (0.63) in Japanese in Tokyo (JPT) among 26 populations in the 1000 Genomes Project database. ≈ 0.26 at this single nucleotide polymorphism is one of the highest between JPT and the genetically close Han Chinese in Beijing (CHB). To understand the evolutionary history of the alleles in , we addressed: (i) whether the C non-risk allele at rs2294008 is under positive selection, and (ii) why the mainland Japanese population has a higher T allele frequency than other populations. We found that haplotypes harboring the C allele are composed of two subhaplotypes. We detected that positive selection on both subhaplotypes has occurred in the East Asian lineage. However, the selection on one of the subhaplotypes in JPT seems to have been relaxed or ceased after divergence from the continental population; this may have caused the elevation of T allele frequency. Based on simulations under the dual structure model (a specific demography for the Japanese) and phylogenetic analysis with ancient DNA, the T allele at rs2294008 might have had high frequency in the Jomon people (one of the ancestral populations of the modern Japanese); this may explain the high T allele frequency in the extant Japanese.