2-ピラゾリン誘導体の設計、合成、生物学的評価を行った

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Bioorg. Chem..2020 Jun;102:104063. S0045-2068(20)31360-2. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104063.Epub 2020-06-30.

2-ピラゾリン誘導体の設計、合成、生物学的評価を行った

Design, synthesis and biological evaluation of some new 2-Pyrazoline derivatives as potential anticancer agents.

Fatih Tok
Burçin İrem Abas
Özge Çevik
Bedia Koçyiğit-Kaymakçıoğlu

PMID: 32663669 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104063.

抄録

新規カルコン誘導体からN-(4-(1-フェニル-5-アリル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-4-置換ベンズアミド誘導体を設計・合成した。合成した化合物はすべて、赤外分光法、H-NMR法、C-NMR法、元素分析法を用いて決定し、HeLa, MCF-7, MKN-45癌細胞株及びNIH-3T3細胞株に対するインビトロ抗増殖活性をMTTアッセイを用いて評価した。ウエスタンブロット分析によりBaxおよびBcl-2タンパク質の発現を検出し、カスパーゼ-3酵素活性を測定した。化合物1fおよび2fは、3つの癌細胞すべてにおいて有意な細胞毒性を示したが、NIH-3T3正常細胞では細胞毒性を示さなかった。(1fについては、HeLaではIC=26.66±2.73μM、MCF-7ではIC=9.41±2.19μM、MKN-45ではIC=5.17±3.54μMであった。HeLaではIC=17.96±3.34μM、MCF-7ではIC=0.69±0.13μM、2fではMKN-45でIC=0.88±0.16μMであった。)さらに、1fと2fは細胞内のBaxのタンパク質発現レベルを上昇させ、Bcl-2のタンパク質発現レベルを低下させた。同様に、1fおよび2fを介して細胞内のカスパーゼ-3活性が上昇した。このことから、1fと2fはHeLa, MCF-7, MKN-45でミトコンドリアのアポトーシスを誘導し、アポトーシスを活性化させたと結論づけられる。このことは、新たな抗がん剤の誘導体となる可能性があり、新たな治療法の開発に貢献する可能性があると考えられる。

A new series of N-(4-(1-Phenyl-5-aryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)-4-substitutedbenzamide derivatives were designed and synthesized from new chalcone derivatives. All newly synthesized compounds were determined by using IR, H-NMR, C-NMR spectroscopic methods, elemental analysis and evaluated for their in vitro antiproliferative activities on HeLa, MCF-7, MKN-45 cancer cell lines and NIH-3T3 cell line using MTT assay. Expression of Bax and Bcl-2 proteins was detected by Western-blot analysis and caspase-3 enzyme activity was measured. Notably, compounds 1f and 2f showed a significant cytotoxic effect in all three cancer cells and did not display cytotoxicity on NIH-3T3 normal cells. (IC = 26.66 ± 2.73 μM on HeLa, IC = 9.41 ± 2.19 μM on MCF-7, IC = 5.17 ± 3.54 μM on MKN-45 for 1f. IC = 17.96 ± 3.34 μM on HeLa, IC = 0.69 ± 0.13 μM on MCF-7, IC = 0.88 ± 0.16 μM on MKN-45 for 2f.) Moreover, 1f and 2f upregulated protein expression level of Bax and downregulated protein expression level of Bcl-2 in cells. Similarly, caspase-3 activity was increased in cells via 1f and 2f. It can be concluded that 1f and 2f activated apoptosis by inducing mitochondrial apoptotic proteins in HeLa, MCF-7, MKN-45. This could be potentially new anti-cancer derivatives and used to contribute to new therapeutic development.