脂肪組織由来の間質細胞を刺激したマクロファージと内皮細胞の相互作用により、虚血性筋の効果的な新生血管化が促進される

Adipose tissue-derived stromal cells stimulated macrophages-endothelial cells interactions promote effective ischemic muscle neovascularization.

• Justyna Czapla
• Tomasz Cichoń
• Ewelina Pilny
• Magdalena Jarosz-Biej
• Sybilla Matuszczak
• Alina Drzyzga
• Łukasz Krakowczyk
• Ryszard Smolarczyk

抄録

新血管形成とは、低酸素シグナルに反応して新しい血管が形成されるプロセスであり、創傷治癒や虚血の修復には不可欠なステップである。新血管形成は、新しい血管の形成とそれに続く成熟した機能的な状態へのリモデリングにつながる連続したイベントのカスケードとして、組織の再生を可能にする。新血管形成の連続した段階での障害は、慢性的な創傷や組織修復の障害につながる可能性がある。本研究では、脂肪組織由来間質細胞（ADSCs）投与後の虚血組織における血管形成促進の生物学的基盤を説明することを試みた。実験は後肢虚血のマウスモデルを用いて行った。免疫細胞（好中球、マクロファージ）の浸潤レベルを評価した。我々の研究の新規性は、骨髄由来幹・前駆細胞（BMDCs）の浸潤と虚血組織における新生血管化プロセスへの寄与を評価したことである。私たちは、ADSCsが免疫応答を制御し、虚血組織に浸潤するマクロファージの動態や割合に影響を与えていることに注目してきました。我々の研究では、ADSCが浸潤するマクロファージの形態変化や血管形成との密接な関連性を促進することを明らかにした。このことから、マクロファージはペリサイトの役割を引き継ぎ、新しい血管を安定化させるか、あるいは内皮細胞に分化し、結果としてADSCs投与により血管形成が促進されるのではないかと推測された。我々の知見は、虚血筋へのADSCの投与が、血管形成の各段階に関与する浸潤細胞（マクロファージ、好中球、BMDCs）の時空間分布に影響を与え、虚血組織の効果的な新生血管化を促進することを示している。

Neovascularization, the process of new blood vessels formation in response to hypoxia induced signals, is an essential step during wound healing or ischemia repair. It follows as a cascade of consecutive events leading to new blood vessels formation and their subsequent remodeling to a mature and functional state, enabling tissue regeneration. Any disruption in consecutive stages of neovascularization can lead to chronic wounds or impairment of tissue repair. In the study we try to explain the biological basis of accelerated blood vessels formation in ischemic tissue after adipose tissue-derived stromal cells (ADSCs) administration. Experiments were performed on mouse models of hindlimb ischemia. We have evaluated the level of immune cells (neutrophils, macrophages) infiltration. The novelty of our work was the assessment of bone marrow-derived stem/progenitor cells (BMDCs) infiltration and their contribution to the neovascularization process in ischemic tissue. We have noticed that ADSCs regulated immune response and affected the kinetics and ratio of macrophages population infiltrating ischemic tissue. Our research revealed that ADSCs promoted changes in the morphology of infiltrating macrophages and their tight association with forming blood vessels. We assume that recruited macrophages may take over the role of pericytes and stabilize the new blood vessel or even differentiate into endothelial cells, which in consequence can accelerate vascular formation upon ADSCs administration. Our findings indicate that administration of ADSCs into ischemic muscle influence spatio-temporal distribution of infiltrating cells (macrophages, neutrophils and BMDCs), which are involved in each step of vascular formation, promoting effective ischemic tissue neovascularization.

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