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PHD3の損失は、骨格筋の運動能力と脂肪酸化を促進する
PHD3 Loss Promotes Exercise Capacity and Fat Oxidation in Skeletal Muscle.
PMID: 32663458 DOI: 10.1016/j.cmet.2020.06.017.
抄録
細胞の代謝における急激な変化は、エネルギー利用可能性の変化の間、組織が恒常性を維持することを可能にします。中心的な代謝調節因子であるアセチル-CoAカルボキシラーゼ2（ACC2）は、細胞のエネルギーストレス時にAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）によって強固にリン酸化され、脂肪酸化の抑制を緩和する。ACC2はプロリル水酸化酵素3(PHD3)によっても水酸化されるが、その生理的影響はよくわかっていない。私たちは、ACC2のリン酸化と水酸化が逆に起こることを発見しました。ACC2の水酸化は高エネルギー環境下で起こり、脂肪酸の酸化を抑制する。PHD3-nullマウスは心臓と骨格筋でACC2の水酸化が失われ、脂肪酸の酸化が亢進していることを示した。全身または骨格筋特異的なPHD3欠損は、持久運動チャレンジ中の運動能力を向上させる。以上のデータから、AMPKとPHD3の間には予想外の関連性があり、急性運動持久力と骨格筋代謝におけるPHD3の役割が明らかになった。
Rapid alterations in cellular metabolism allow tissues to maintain homeostasis during changes in energy availability. The central metabolic regulator acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) is robustly phosphorylated during cellular energy stress by AMP-activated protein kinase (AMPK) to relieve its suppression of fat oxidation. While ACC2 can also be hydroxylated by prolyl hydroxylase 3 (PHD3), the physiological consequence thereof is poorly understood. We find that ACC2 phosphorylation and hydroxylation occur in an inverse fashion. ACC2 hydroxylation occurs in conditions of high energy and represses fatty acid oxidation. PHD3-null mice demonstrate loss of ACC2 hydroxylation in heart and skeletal muscle and display elevated fatty acid oxidation. Whole body or skeletal muscle-specific PHD3 loss enhances exercise capacity during an endurance exercise challenge. In sum, these data identify an unexpected link between AMPK and PHD3, and a role for PHD3 in acute exercise endurance capacity and skeletal muscle metabolism.
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