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造血細胞由来と腸球由来のジペプチジルペプチダーゼ-4はマウスのトリグリセリドエクスカーションを異なる方法で制御している
Hematopoietic vs. enterocyte-derived dipeptidyl peptidase-4 differentially regulates triglyceride excursion in mice.
PMID: 32663193 DOI: 10.1172/jci.insight.140418.
抄録
2型糖尿病（T2D）患者では食後のトリグリセリド（TG）が上昇しており、グルカゴン-ライク-ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストやジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬などの糖質調節薬は同時に食後のTG遊走を減少させる。DPP-4のグルコース低下メカニズムは広範囲に研究されているが、DPP-4活性の低下が脂質耐性をどのように改善するかは明らかにされていない。ここでは、DPP-4活性の腸内選択的および全身的な阻害が、若年マウスの食後TGエクスカーションを減少させることを実証した。Tie2-Creを用いて内皮細胞（EC）と造血細胞内で同時にDPP-4を遺伝子的に不活性化すると、通常のチャウ（RC）食条件下で腸内リポ蛋白質分泌が減少する。骨髄移植では、DPP-4活性の遺伝子的低下に起因する脂質応答の調節に造血細胞が重要な役割を果たしていることが明らかになった。意外なことに、腸球中のDPP4を欠失させると、高脂肪食(HFD)を摂取したマウスではTGエクスカーションが増加することがわかった。さらに、DPP-4活性の化学的低下とGLP-1レベルの上昇は、高齢マウスや高脂肪食（HFD）給餌マウスではトリグリセリド遊走とは無関係であるが、高齢のDPP-4-/-およびDPP-4EC-/-マウスでは脂質耐性は改善されたままであった。以上のことから、本研究は、腸内脂質代謝の制御に関連するDPP-4活性の修飾因子として、特定のDPP-4コンパートメント、年齢、食事の新たな役割を定義するものである。
Post-prandial triglycerides (TGs) are elevated in people with type 2 diabetes (T2D) and glucoregulatory agents such as Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitors simultaneously reduce post-prandial TG excursion. Although the glucose-lowering mechanisms of DPP-4 have been extensively studied, how the reduction of DPP-4 activity improves lipid tolerance remains unclear. Here we demonstrate that gut-selective and systemic inhibition of DPP-4 activity reduces post-prandial TG excursion in young mice. Genetic inactivation of Dpp4 simultaneously within endothelial cells (ECs) and hematopoietic cells using Tie2-Cre reduces intestinal lipoprotein secretion under regular chow (RC) diet conditions. Bone marrow transplantation revealed a key role for hematopoietic cells in modulation of lipid responses arising from genetic reduction of DPP-4 activity. Unexpectedly, deletion of Dpp4 in enterocytes increases TG excursion in high fat diet (HFD)-fed mice. Moreover, chemical reduction of DPP-4 activity and increased levels of GLP-1 are uncoupled from triglyceride excursion in older or HFD-fed mice, yet lipid tolerance remains improved in older Dpp4-/- and Dpp4EC-/- mice. Taken together, this study defines new roles for specific DPP-4 compartments, age, and diet as modifiers of DPP-4 activity linked to control of gut lipid metabolism.