私たちの先祖の罪。デノボ突然変異率と開発に父方の影響

The Sins of Our Forefathers: Paternal Impacts on De Novo Mutation Rate and Development.

• R John Aitken
• Geoffry N De Iuliis
• Brett Nixon

抄録

精子生殖幹細胞（SSC）は、一般的にDNAの監視と修復に優れていることが特徴であり、その結果、体内で最も低い自然突然変異率の一つとなっている。しかし、突然変異誘発の障壁は、2つの状況下で圧倒され得る。第一に、複製エラーが年齢に依存した突然変異を発生させ、それが突然変異細胞に選択的優位性を与え、アペルト症候群や軟骨形成症のような優性遺伝性疾患の原因となるクローンの拡大を引き起こす可能性がある。第二のメカニズムは、男性生殖細胞の酸化ストレスに対する脆弱性と精子の酸化的DNA損傷の誘発に焦点を当てています。受精卵子におけるこのような酸化的損傷の修復不良は、子孫の健康と幸福に影響を及ぼす可能性のある突然変異の生成をもたらします。特に15番染色体上の酸化的攻撃のホットスポットは、癌、精神疾患、不妊症などの父系媒介疾患の原因となるいくつかの突然変異と一致していることがわかっています。第54巻の最終オンライン掲載予定日は2020年11月23日です。修正後の予想は http://www.annualreviews.org/page/journal/pubdates を参照してください。

Spermatogonial stem cells (SSCs) are generally characterized by excellent DNA surveillance and repair, resulting in one of the lowest spontaneous mutation rates in the body. However, the barriers to mutagenesis can be overwhelmed under two sets of circumstances. First, replication errors may generate age-dependent mutations that provide the mutant cells with a selective advantage, leading to the clonal expansions responsible for dominant genetic diseases such as Apert syndrome and achondroplasia. The second mechanism centers on the vulnerability of the male germline to oxidative stress and the induction of oxidative DNA damage in spermatozoa. Defective repair of such oxidative damage in the fertilized oocyte results in the creation of mutations in the zygote that can influence the health and well-being of the offspring. A particular hot spot for such oxidative attack on chromosome 15 has been found to align with several mutations responsible for paternally mediated disease, including cancer, psychiatric disorders, and infertility. Expected final online publication date for the , Volume 54 is November 23, 2020. Please see http://www.annualreviews.org/page/journal/pubdates for revised estimates.