99mTc-トリカルボニル-NOTA共役ラクタム環化α-MSHペプチドのメラノーマへの取り込みを促進し、腎への取り込みを抑制した新規な99mTc-トリカルボニル-NOTA共役α-MSHペプチド

Novel [99mTc]-Tricarbonyl-NOTA-Conjugated Lactam-Cyclized Alpha-MSH Peptide with Enhanced Melanoma Uptake and Reduced Renal Uptake.

• Zheng Qiao
• Jingli Xu
• Rene Gonzalez
• Yubin Miao

抄録

本研究の目的は、Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH {1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル-三酢酸-GlyGlyNle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-CONH}およびTc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSH {1.4,7-トリアザシクロノナン,1-グルテン酸-4,7-酢酸-GlyGlyNle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-CONH}をB16/F10メラノーマ担持C57マウスに投与し、Tc(CO)ラジオラベリングのための金属キレート剤としてのNOTA/NODAGAの有用性を実証した。

The purpose of this study was to examine the melanoma targeting and imaging properties of Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH {1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triyl-triacetic acid-GlyGlyNle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-CONH} and Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSH {1,4,7-triazacyclononane,1-gluteric acid-4,7-acetic acid-GlyGlyNle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-CONH} on B16/F10 melanoma-bearing C57 mice to demonstrate the feasibility of NOTA/NODAGA as metal chelators for Tc(CO) radiolabeling.

方法:

NOTA/NODAGA-GGNle-CycMSHはフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）化学を用いて合成した。これらのペプチドのメラノコルチン-1 (MC1)受容体結合親和性をB16/F10メラノーマ細胞で測定した。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSHおよびTc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSHのbiodstributionは、さらなる評価のためのリードペプチドを選択するために、注射の2時間後にB16/F10メラノーマベアリングC57マウス上で決定されました。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSHおよびTc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSHのメラノーマ標的化およびイメージング特性は、B16/F10メラノーマ担持C57マウスを用いて決定した。

METHODS: NOTA/NODAGA-GGNle-CycMSH were synthesized using fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) chemistry. The melanocortin-1 (MC1) receptor binding affinities of the peptides were determined on B16/F10 melanoma cells. The biodstribution of Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH and Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSHwere determined on B16/F10 melanoma-bearing C57 mice at 2 h post-injection to select a lead peptide for further evaluation. The melanoma targeting and imaging properties of Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH and Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSH were determined on B16/F10 melanoma-bearing C57 mice.

結果:

NOTA/NODAGA-GGNle-CycMSHのIC値はB16/F10細胞で0.9±0.1、0.8±0.05 nMであった。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH及びTc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSHは、[Tc(CO)(OH)]中間体を用いて容易に調製でき、B16/F10細胞上でMC1R特異的な結合を示した。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSHは、Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSHと比較して、注入2時間後の腫瘍への取り込みが高く（19.76±3.62 %ID/g）、腎臓への取り込みが低い（1.59±0.52 %ID/g）ことから、リードペプチドとしてさらに評価された。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSHのB16/F10メラノーマへの取り込みは、0.5、2、4および24時間後の注射で、それぞれ16.07±4.47、19.76±3.62、11.30±2.81および3.16±2.28%ID/gであった。Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSHは、注射後2時間後に高い腫瘍/正常臓器取り込み率を示した。B16/F10メラノーマ病変は、Tc(CO)-NOTA-GNle-CycMSHをイメージングプローブとして用いたSPECT/CTにより、注射後2時間で明確に可視化された。

RESULTS: The IC values of NOTA/NODAGA-GGNle-CycMSH were 0.9 ± 0.1 and 0.8 ± 0.05 nM on B16/F10 cells. Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH and Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSH were readily prepared using via [Tc(CO)(OH)] intermediate, and displayed MC1R-specific binding on B16/F10 cells. Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH was further evaluated as a lead peptide because of its higher tumor uptake (19.76 ± 3.62 %ID/g) and lower kidney uptake (1.59 ± 0.52 %ID/g) at 2 h post-injection than Tc(CO)-NODAGA-GGNle-CycMSH. The B16/F10 melanoma uptake of Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH was 16.07 ± 4.47, 19.76 ± 3.62, 11.30 ± 2.81 and 3.16 ± 2.28% ID/g at 0.5, 2, 4 and 24 h post-injection, respectively. Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH showed high tumor to normal organ uptake ratios after 2 h post-injection. The B16/F10 melanoma lesions were clearly visualized by SPECT/CT using Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH as an imaging probe at 2 h post-injection.

結論:

高い腫瘍の取り込み、低腎臓の取り込みとTc（CO）-NOTA-GGNle-CycMSHの高速尿中クリアランスは、メラノーマイメージングのためのその可能性を強調し、メラノーマ治療のためのRe（CO）-NOTA-GGNle-CycMSHの評価を保証した。

CONCLUSIONS: High tumor uptake, low kidney uptake and fast urinary clearance of Tc(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH highlighted its potential for melanoma imaging and warranted the evaluation of Re(CO)-NOTA-GGNle-CycMSH for melanoma therapy.