定型的オートファジー機能を超えた炎症過程におけるFIP200の役割

Role of FIP200 in inflammatory processes beyond its canonical autophagy function.

• Syn Kok Yeo
• Chenran Wang
• Jun-Lin Guan

抄録

FIP200（RB1CC1）はマクロオートファジーの重要な制御因子であり、選択的オートファジーや炎症過程の重要な制御因子であることが明らかになってきた。オートファジーにおけるFIP200の役割を分子レベルで解明することは、哺乳類の生理学的プロセスや癌などの病理学的文脈におけるオートファジー機能の重要性を示す研究に伴って行われてきた。しかし、オートファジー遺伝子の多くは、すべてではないにせよ、LC3に関連したファゴサイトーシス、小胞輸送、タンパク質分泌などの他のプロセスにも役割を果たしていることがわかってきています。そのため、オートファジー遺伝子のオートファジー機能と非オートファジー機能の解剖に適した特定の変異体を作製する努力がなされてきました。このような観点から、私たちは、正準マクロオートファジーを欠損したFIP200ノックインマウス対立遺伝子を作製しました。これにより、プロ炎症性シグナル伝達を制限する役割を担うFIP200の正準オートファジーに依存しない機能が明らかになった。このレビューでは、このプロセスにおけるFIP200の役割、がん免疫療法との関連性について議論し、FIP200の異なる機能を具体的に解剖するための重要な将来性のある道筋を明らかにする。

FIP200 (RB1CC1) is a critical regulator of canonical macroautophagy and has also emerged as a crucial regulator of selective autophagy as well as inflammatory processes. The illumination of FIP200's role in autophagy at the molecular level has been accompanied by studies demonstrating the importance of its autophagy function in physiological processes in mammals and pathological contexts such as cancer. However, there is an increasing appreciation that most, if not all of the autophagy genes, also play a role in other processes such as LC3-associated phagocytosis, vesicle trafficking and protein secretion. Consequently, this has led to efforts in generating specific mutants of autophagy genes that are more amenable to dissecting their autophagy versus non-autophagy functions. In this aspect, we have generated a FIP200 knock-in mouse allele that is defective for canonical macroautophagy. This has revealed a canonical-autophagy-independent function of FIP200 that is responsible for limiting pro-inflammatory signaling. In this review, we will discuss FIP200's role in this process, the implications with regards to cancer immunotherapy and highlight key prospective avenues to specifically dissect the distinct functions of FIP200.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.