RAB23はFGF10-pERK1/2とGLI1を抑制することで、初期の骨形成を調整している

RAB23 coordinates early osteogenesis by repressing FGF10-pERK1/2 and GLI1.

• Md Rakibul Hasan
• Maarit Takatalo
• Hongqiang Ma
• Ritva Rice
• Tuija Mustonen
• David Pc Rice

抄録

()をコードする遺伝子の変異は、多指症や頭蓋骨の形態形成の欠陥を含む複数の発達異常によって特徴づけられるカーペンター症候群を引き起こす。RAB23がどのように頭蓋骨の発達を制御しているかを理解するために、我々は、骨格の発達を研究することができる年齢まで生存する欠損マウスを生成しました。多指症と一緒に、これらのマウスは、縫合糸内の異常な骨芽細胞の増殖と骨形成の上昇に起因する複数の縫合糸の早期融合を示しています。FGF10を駆動するFGFR1シグナル伝達は縫合糸内で上昇し、その結果、MAPK、ヘッジホッグシグナル伝達、RUNX2発現のバランスが崩れていた。pERK1/2シグナルの上昇を抑制することで、骨形成遺伝子の発現を抑制し、骨粗鬆症を予防することができた。以上の結果から、RAB23はFGFRとHh-GLI1シグナルの両方のネガティブな上流制御因子として、またGLI1の非カノニカルな制御因子としての役割を果たしていることが示唆された。RAB23はpERK1/2を介してGLI1を制御している。

Mutations in the gene encoding () cause Carpenter Syndrome, which is characterized by multiple developmental abnormalities including polysyndactyly and defects in skull morphogenesis. To understand how RAB23 regulates skull development, we generated deficient mice that survive to an age where skeletal development can be studied. Along with polysyndactyly, these mice exhibit premature fusion of multiple sutures resultant from aberrant osteoprogenitor proliferation and elevated osteogenesis in the suture. FGF10 driven FGFR1 signaling is elevated in sutures with a consequent imbalance in MAPK, Hedgehog signaling and RUNX2 expression. Inhibition of elevated pERK1/2 signaling results in the normalization of osteoprogenitor proliferation with a concomitant reduction of osteogenic gene expression, and prevention of craniosynostosis. Our results suggest a novel role for RAB23 as an upstream negative regulator of both FGFR and canonical Hh-GLI1 signaling, and additionally non-canonical regulation of GLI1. RAB23 regulates GLI1 through pERK1/2.

© 2020, Hasan et al.