β-エレメンは、7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセン/12-O-テトラデカノイルフェノール-13-アセテート誘発皮膚発癌を抑制し、マウス皮膚モデルにおける NF-κB 関連シグナル伝達イベントを抑制します

β-Elemene inhibits 7,12-dimethylbenz(a)anthracene/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced skin tumorigenesis through suppression of NF-κB-associated signaling events in the mouse skin model.

• Xing Hu
• Liang Wang
• Lili Zhang
• Tao Zhang

抄録

天然セスキテルペン由来のカルクマエ・ラジックスのβ-エレメン（1-メチル-1-ビニル-2,4-ジイソプロペニル-シクロヘキサン）は、抗がん性をはじめとする様々な薬理学的性質を示している。しかし、β-エレメンの化学物質による皮膚発がんに対する分子作用は明らかにされていない。そこで本研究では、7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセン(DMBA)/12-O-テトラデカノイルフェノール-13-アセテート(TPA)を用いた皮膚腫瘍モデルにおけるβ-エレメンの効果を検討した。実験マウスを用いて2段階の皮膚発がんを実施し、マウスの皮膚の背側部分にDMBAを添加することで発がんを開始した。その1週間後には、化学発がん性マウスに対して、アセトン(200μL)中のTPA(5nmol)を週2回、20週間投与した後、DMBAの局所暴露を誘導した。実験期間終了後、DMBA/TPAによる皮膚発癌を促進したマウスでは、腫瘍の発生率、病理組織学的変化、脂質過酸化(LPO)の減少、抗酸化レベルの低下が100%認められた。さらに、炎症性タンパク質マーカー（核内因子[NF]-κB、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6、シクロオキシゲナーゼ-2、一酸化窒素合成酵素）や細胞増殖性メッセンジャーRNAマーカー（PCNA、サイクリンD1）の活性が増加し、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現が増加し、プロアポトーシスタンパク質マーカーイベントBaxやカスパーゼ3、9の発現が減少していることがDMBA/TPA促進皮膚組織で顕著に見られた。本研究では、β-エレメンが腫瘍担持マウスの病理組織学的変化と抗酸化レベルを顕著に逆転させたことに注目した。逆に、β-エレメンはDFBA/TPA動物のNF-κB転写活性化を抑制することで、炎症や細胞増殖イベントを抑制し、プロアポトーシス因子を増加させる効果があることがわかった。以上のことから、β-エレメンは、抗酸化作用を介してDMBA/TPAによる皮膚発がんを抑制し、炎症マーカーや細胞増殖マーカーを抑制するとともに、プロアポトーシス分子を活性化することが示唆された。

β-Elemene (1-methyl-1-vinyl-2,4-diisopropenyl-cyclohexane), a natural sesquiterpene-derived curcumae radix, exhibits a variety of pharmacologic properties including anticancer. However, the molecular action of β-elemene in chemical-induced skin carcinogenesis remains unclear. Therefore, the present study executes to investigate a possible effect of β-elemene in the 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-promoted skin tumor model. The experimental mice were subjected to execute two-stage skin carcinogenesis and it has been initiated by the addition of DMBA on the dorsal portion of the mouse skin. One week after, for chemical carcinogen of mice, topical exposure of DMBA has been induced following with TPA (5 nmol) in acetone (200 μL) given weekly twice for 20 weeks respectively. After completion of the experimental period, we noticed that 100% of tumor incidence, histopathological changes, decreased lipid peroxidation (LPO), and decreased antioxidant levels in DMBA/TPA-promoted skin carcinogenesis. Furthermore, enhanced activity of inflammatory protein markers (nuclear factor [NF]-κB, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, cyclooxygenase-2, and nitric oxide synthase) and cell-proliferative messenger RNA markers (PCNA, cyclin D1), and increased antiapoptotic protein Bcl-2; decreased proapoptotic protein marker events Bax and caspase 3 and 9 expressions were noticed in DMBA/TPA promoted skin tissue. In this study, we noticed that β-elemene noticeably reversed the histopathological changes and antioxidant levels in tumor-bearing mice. Conversely, β-elemene effectively inhibits inflammation, cell proliferation events, and enhances proapoptotic factors, by suppression of NF-κB transcriptional activation in DMBA/TPA animals. Thus, we concluded that β-elemene prevents DMBA/TPA promoted skin carcinogenesis through its antioxidant and abate inflammation markers and cell-proliferative markers also activating proapoptotic molecules.

© 2020 Wiley Periodicals LLC.