ジルコニウム-89とガリウム-68を用いたオクタデン酸キレート化合物DFO*とoxoDFO*のラジオラベリング

Radiolabelling of the octadentate chelators DFO* and oxoDFO* with zirconium-89 and gallium-68.

• Marie Brandt
• Joseph Cowell
• Margaret L Aulsebrook
• Gilles Gasser
• Thomas L Mindt

抄録

近年、核医学の分野では、さまざまな種類のがんの診断のために、ジルコニウム-89（Zr）標識モノクローナル抗体（Ab）を用いた陽電子放射断層撮影法（immunoPET）による臨床画像化が重要視されています。放射性金属であるZrとAbとの複合体化やAbとの結合にはキレート剤が必要である。現在までのところ、臨床では、六員環キレート剤であるデスフェリオキサミン(DFO)のみがこの目的に適用されている。しかしながら、[Zr]Zr-DFO複合体が十分に安定ではなく、金属の不完全な配位球のために、部分的にin vivoで放射性金属を放出するという前臨床的証拠が増加している。このことは、骨に含まれる骨形成性放射性金属の好ましくない非特異的な取り込みにつながり、その結果、S/N比が低下し、患者への線量が増加することにつながる。過去には、歯数が6以上の新しいキレート剤がいくつか発表されており、特にオクタデント酸DFO誘導体DFO*がその代表的なものである。しかし、DFO*は水への溶解性に限界があるため、2017年に酸素含有アナログであるoxoDFO*が開発されました。しかし、oxoDFO*がZrを用いた放射性同位体標識に適しているかどうかのデータはまだ報告されていません。この概念実証研究では、オクタデン酸塩で水溶性のキレート剤であるoxoDFO*の最初のラジオラベリング結果を示すとともに、類似のオクタデン酸塩であるが水溶性の低い誘導体DFO*や現在の「標準」キレート剤DFOと比較して、得られた複合体[Zr]Zr-oxoDFO*のin vitro安定性を示している。さらに、短寿命PET金属ガリウム-68を用いた放射性同位体標識に対するDFO*とoxoDFO*の適合性についても議論した。水溶性のオクタデン酸塩キレート剤であるoxoDFO*は、陽電子放出体であるジルコニウム-89との安定な錯体を提供します。室温および中性pHで放射線標識が可能であることから、oxoDFO*は免疫PETへの応用に有望なキレート剤であると考えられる。

In recent years, clinical imaging with zirconium-89 (Zr)-labelled monoclonal antibodies (Ab) by positron emission tomography (immunoPET) has been gaining significant importance in nuclear medicine for the diagnosis of different types of cancer. For complexation of the radiometal Zr and its attachment to the Ab, chelating agents are required. To date, only the hexadentate chelator desferrioxamine (DFO) is applied in the clinic for this purpose. However, there is increasing preclinical evidence that the [Zr]Zr-DFO complex is not sufficiently stable and partly releases the radiometal in vivo due to the incomplete coordination sphere of the metal. This leads to unfavourable unspecific uptake of the osteophilic radiometal in bones, hence decreasing the signal-to-noise-ratio and leading to an increased dose to the patient. In the past, several new chelators with denticities > 6 have been published, notably the octadentate DFO derivative DFO*. DFO*, however, shows limited water solubility, wherefore an oxygen containing analogue, termed oxoDFO*, was developed in 2017. However, no data on the suitability of oxoDFO* for radiolabelling with Zr has yet been reported. In this proof-of-concept study, we present the first radiolabelling results of the octadentate, water-soluble chelator oxoDFO*, as well as the in vitro stability of the resulting complex [Zr]Zr-oxoDFO* in comparison to the analogous octadentate, but less water-soluble derivative DFO* and the current "standard" chelator DFO. In addition, the suitability of DFO* and oxoDFO* for radiolabeling with the short-lived PET metal gallium-68 is discussed. The water-soluble, octadentate chelator oxoDFO* provides stable complexes with the positron emitter Zirconium-89. The radiolabelling can be performed at room temperature and neutral pH and thus, oxoDFO* represents a promising chelator for applications in immunoPET.