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破骨細胞様巨大細胞を有する膵臓未分化癌と破骨細胞様巨大細胞を有さない膵臓未分化癌における上皮間葉転移
Epithelial-mesenchymal transition in undifferentiated carcinoma of the pancreas with and without osteoclast-like giant cells.
PMID: 32661742 DOI: 10.1007/s00428-020-02889-3.
抄録
破骨細胞様巨大細胞を有する未分化癌（UC）および破骨細胞様巨大細胞を有する未分化癌（UCGC）は、膵管腺癌（PDAC）の特異な亜種であり、多細胞性と腺パターンの欠如が特徴である。炎症性微小環境はマクロファージと破骨細胞様巨大細胞に支配されているため、UCOGCでは特異的である。しかし、分子の観点から見ると、UCとUCOGCは従来のPDACと非常に類似しており、最も一般的な遺伝的要因の変化を共有している。臨床的には、UCは通常予後不良であるのに対し、UCOGCはPDACとの関連がなければ予後が改善する可能性がある。これらの疾患の生物学的な違いを明らかにするために、我々はUCとUCOGCにおける上皮から間葉系への移行（EMT）の役割を調べた。具体的には，UCの16例とUCの10例を対象に，よく知られた3つのEMTマーカーであるTwist1，Snai2，E-カドヘリンの免疫組織化学的発現を解析した．UCOGC（8/16例、p=0.05）よりもUC（10/10例）の方がEMTが活性化されていることがわかりました。さらに、UCOGCでは、関連するPDAC成分を有する症例でEMTがより高い頻度で活性化されていた。Snai2は両腫瘍型（10/10 UC、8/16 UCOGC）で最も高頻度で強く発現しており、UCではUCよりも高発現であった（平均免疫組織化学的スコア：UCで4.8 vs UCOGCで2.1、p<0.01）。この結果は、UC と UCOGC の生物学に新たな光を与えた。UC では EMT がより重要なプロセスとして現れ、Snai2 はこの環境では EMT の中心的なエフェクターとして浮上した。
Undifferentiated carcinoma (UC) and undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells (UCOGC) are peculiar variants of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), characterized by hypercellularity and absence of glandular patterns. The inflammatory microenvironment is peculiar in UCOGC, since it is dominated by macrophages and osteoclast-like giant cells. However, from a molecular point of view, both UC and UCOGC are very similar to conventional PDAC, sharing alterations of the most common genetic drivers. Clinically, UC usually show a worse prognosis, whereas UCOGC may show a better prognosis if it is not associated with a PDAC component. To highlight potential biological differences between these entities, we investigated the role of the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in UC and UCOGC. Specifically, we analyzed the immunohistochemical expression of three well-known EMT markers, namely Twist1, Snai2, and E-cadherin, in 16 cases of UCOGC and 10 cases of UC. We found that EMT is more frequently activated in UC (10/10 cases) than in UCOGC (8/16 cases; p = 0.05). Furthermore, in UCOGC, EMT was activated with a higher frequency in cases with an associated PDAC component. Snai2 was the most frequently and strongly expressed marker in both tumor types (10/10 UC, 8/16 UCOGC), and its expression was higher in UC than in UCOGC (mean immunohistochemical score: 4.8 in UC vs. 2.1 in UCOGC, p < 0.01). Our results shed new light on the biology of UC and UCOGC: EMT appeared as a more important process in UC, and Snai2 emerged as a central EMT effector in this setting.