ハンチントン病を中東に広めたアフリカ人祖先の変異HTTとハプロタイプを追跡した

Tracing the mutated HTT and haplotype of the African ancestor who spread Huntington disease into the Middle East.

• Ferdinando Squitieri
• Tommaso Mazza
• Sabrina Maffi
• Alessandro De Luca
• Qasem AlSalmi
• Salma AlHarasi
• Jennifer A Collins
• Chris Kay
• Fiona Baine-Savanhu
• Bernard G Landwhermeyer
• Umberto Sabatini
• Michael R Hayden

抄録

目的:

我々は、中東におけるハンチントン病（HD）の起源と遺伝的特徴を明らかにすることを目的とした。

PURPOSE: We aimed to determine the origin and genetic characteristics of Huntington disease (HD) in the Middle East.

方法:

我々は、一塩基多型および密ハプロタイプ解析ジェノタイピングを用いて、オマーンの大規模血統（以下、OM-HD-01血統と呼ぶ）からHTTパスジェニックバリアントの祖先由来を明らかにするために、遺伝学的および系図解析を行った。

METHODS: We performed genetic and genealogical analyses to establish the ancestral origin of the HTT pathgenic variant from a large kindred from Oman (hereafter called the OM-HD-01 pedigree) by single-nucleotide polymorphism and dense haplotype analysis genotyping.

結果:

我々は、最大の8世代のOM-HD-01血統（n=302人、うち54人が顕在性HDを示す）の最古の祖先をサハラ以南のアフリカまで遡って追跡したところ、血統メンバー全員がC6とC9のハプロタイプの一部からなるユニークなHDハプロタイプを保有していることが判明した。このようなユニークなHDハプロタイプはアフリカ起源のものであり、平均的に大きなCAGリピート拡大と若年発症HDの高頻度に関連しているように思われた。また、同じ地域に住む他の3つの家族も同定され、アラブ系のほとんどの家族に共通する白人のHDハプロタイプAを保有していることが判明した。

RESULTS: We traced the oldest ancestry of the largest, eight-generation, OM-HD-01 pedigree (n = 302 subjects, with 54 showing manifest HD) back to sub-Saharan Africa and identified a unique HD haplotype carried by all pedigree members, which consisted of portions of the C6 and C9 haplotypes and was carried by all affected members. Such a unique HD haplotype was of African origin and appeared to be associated with large CAG repeat expansions on average and high frequency of juvenile-onset HD. Three other families from the same area were also identified and found carrying a Caucasian HD haplotype A, also shared by most families of Arab ancestry.

結論:

変異したHTTはアフリカ起源のユニークなハプロタイプで中東に広がり、黒人に多くみられる若年性発症HDと関連していると考えられ、新規標的遺伝子治療法のさらなる開発に大きな影響を与える可能性がある。

CONCLUSION: Mutated HTT spread into Middle East with a unique haplotype of African origin, appeared to be associated with juvenile-onset, a HD condition frequently occurring in Black Africans, and may have a significant impact on further development of novel targeted genetic therapies.