日本語AIでPubMedを検索
新規C標識GluN2B選択的NMDA受容体ネガティブアロステリックモジュレーターの合成と予備的評価
Synthesis and preliminary evaluation of novel C-labeled GluN2B-selective NMDA receptor negative allosteric modulators.
PMID: 32661351 DOI: 10.1038/s41401-020-0456-9.
抄録
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）は、興奮性神経伝達を調節することにより、学習、記憶、シナプス可塑性など哺乳類中枢神経系の生理機能に重要な役割を果たしています。GluN2Bは、様々な中枢神経系疾患や神経変性疾患の病因となっており、NMDARの前臨床研究や臨床研究において、最もよく研究されているサブタイプの一つである。本研究では、N,N-ジメチル-2-(1H-ピロロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセタミドを含む2種類のC標識GluN2B選択的陰性アロステリックモジュレーター(NAMs)の合成と前臨床評価を行った。2つのPETリガンドである[C]31及び[C]37(それぞれN2B-1810及びN2B-1903とも呼ばれる)は、良好な放射化学的収率(出発時の[C]COに対してそれぞれ28%及び32%の減衰補正)、高い放射化学的純度(99%以上)及び高いモル活性(74GBq/μmol以上)で、[C]CHIで標識された。特に、PETリガンド[C]31は、in vitroオートラジオグラフィー試験でGluN2Bサブタイプに適度な特異性を示した。しかし、in vivoでのPETイメージング研究では、[C]31の脳内への取り込みは限られており（最大0.5SUV）、結合特異性が低く、生体内での代謝が速いことから、さらなる薬効化学とADMEの最適化が必要であると考えられます。
N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) play critical roles in the physiological function of the mammalian central nervous system (CNS), including learning, memory, and synaptic plasticity, through modulating excitatory neurotransmission. Attributed to etiopathology of various CNS disorders and neurodegenerative diseases, GluN2B is one of the most well-studied subtypes in preclinical and clinical studies on NMDARs. Herein, we report the synthesis and preclinical evaluation of two C-labeled GluN2B-selective negative allosteric modulators (NAMs) containing N,N-dimethyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)acetamides for positron emission tomography (PET) imaging. Two PET ligands, namely [C]31 and [C]37 (also called N2B-1810 and N2B-1903, respectively) were labeled with [C]CHI in good radiochemical yields (decay-corrected 28% and 32% relative to starting [C]CO, respectively), high radiochemical purity (>99%) and high molar activity (>74 GBq/μmol). In particular, PET ligand [C]31 demonstrated moderate specific binding to GluN2B subtype by in vitro autoradiography studies. However, because in vivo PET imaging studies showed limited brain uptake of [C]31 (up to 0.5 SUV), further medicinal chemistry and ADME optimization are necessary for this chemotype attributed to low binding specificity and rapid metabolism in vivo.