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エピジェネティックな移行を受けたがん細胞は短期的な抵抗性を示し、薬物治療により中期的な抵抗性を持つ細胞に変化する
Cancer cells undergoing epigenetic transition show short-term resistance and are transformed into cells with medium-term resistance by drug treatment.
PMID: 32661348 DOI: 10.1038/s12276-020-0464-3.
抄録
薬剤耐性のエピジェネティックなメカニズムを明らかにするために、エピジェネティックに再プログラムされたH460がん細胞（R-H460）を、リプログラミング因子を一過性に導入して樹立した。その後、幹細胞培地を除去することで分化誘導を行い、分化したR-H460細胞（dR-H460）を得た。注目すべきことに、１３日間分化したｄＲ-Ｈ４６０細胞（１３ｄＲ-Ｈ４６０細胞）は、シスプラチンおよびパクリタキセルの両方に対して薬剤耐性を示すコロニーを有意に多く形成したのに対し、４０日間分化したｄＲ-Ｈ４６０細胞（４０ｄＲ-Ｈ４６０細胞）は薬剤耐性を失った；これは、１３ｄＲ-癌細胞が短期（１ヶ月未満）の薬剤耐性を示すことを示唆している。同様に、シスプラチンおよびパクリタキセルの両方に対する薬剤耐性の増加が、N87細胞から調製した別のR-癌細胞モデルにおいて観察された。シスプラチン治療により得られたシスプラチン耐性（ＣＲ）コロニーの耐性表現型は、薬物治療後２〜３ヶ月間維持され、薬物治療により短期耐性を有する細胞が中期耐性を有する細胞に変化することが示唆された。単細胞解析では、13dR-H460細胞では不均一性の増加は認められず、我々の再プログラムされた癌モデルでは、不均一な細胞ではなく、短期抵抗性を持つ癌細胞がエピジェネティックに駆動された薬剤耐性を付与している可能性が示唆された。エピジェネティックに駆動された短期・中期の薬剤耐性メカニズムは、エピジェネティックな移行期のがん細胞の制御を含む新しいがんとの戦い方を提供する可能性がある。
To elucidate the epigenetic mechanisms of drug resistance, epigenetically reprogrammed H460 cancer cells (R-H460) were established by the transient introduction of reprogramming factors. Then, the R-H460 cells were induced to differentiate by the withdrawal of stem cell media for various durations, which resulted in differentiated R-H460 cells (dR-H460). Notably, dR-H460 cells differentiated for 13 days (13dR-H460 cells) formed a significantly greater number of colonies showing drug resistance to both cisplatin and paclitaxel, whereas the dR-H460 cells differentiated for 40 days (40dR-H460 cells) lost drug resistance; this suggests that 13dR-cancer cells present short-term resistance (less than a month). Similarly, increased drug resistance to both cisplatin and paclitaxel was observed in another R-cancer cell model prepared from N87 cells. The resistant phenotype of the cisplatin-resistant (CR) colonies obtained through cisplatin treatment was maintained for 2-3 months after drug treatment, suggesting that drug treatment transforms cells with short-term resistance into cells with medium-term resistance. In single-cell analyses, heterogeneity was not found to increase in 13dR-H460 cells, suggesting that cancer cells with short-term resistance, rather than heterogeneous cells, may confer epigenetically driven drug resistance in our reprogrammed cancer model. The epigenetically driven short-term and medium-term drug resistance mechanisms could provide new cancer-fighting strategies involving the control of cancer cells during epigenetic transition.