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パラミクソウイルスポリメラーゼの経口的に有効な広汎なアロステリック阻害剤
Orally efficacious broad-spectrum allosteric inhibitor of paramyxovirus polymerase.
PMID: 32661315 DOI: 10.1038/s41564-020-0752-7.
抄録
ヒトパラインフルエンザウイルス3型（HPIV3）や麻疹ウイルス（MeV）などのパラミクソウイルスは，健康への大きな脅威である．急性呼吸器感染症の主要な原因である HPIV3 の阻害剤のハイスループットスクリーニングにおいて，我々は GHP-88309-非ヌクレオシド系のウイルスポリメラーゼ活性阻害剤を同定した．異なる標的ウイルスの耐性プロファイルは空間的に重なり合っており，光親和性標識に基づく標的マッピングによって検証されたウイルスポリメラーゼ（L）タンパク質の中央空洞に保存された結合部位が明らかになった．ウイルスRNAプロファイリングおよびin vitro MeVポリメラーゼアッセイを通じた機構的特徴付けにより、ウイルスポリメラーゼの開始段階でのブロックが同定された。GHP-88309は，十分に分化したヒト気道オルガノイド培養物中のHPIV3分離株に対してナノモルの効力を示し，忍容性が高く（選択性指数>7,111），経口的に生物学的に利用可能であり，感染後48時間後に治療的に投与した場合，センダイウイルスマウスのヒトHPIV3疾患のサロゲートモデルにおいて致死的な感染から完全に保護された。再感染者は再感染に対する強固な免疫防御力を獲得しており、ウイルス抵抗性は重度の減衰と一致していた。本研究は、十分に機能した広汎性アロステリック抗ウイルス剤の実現可能性を証明するものであり、抗パラミクソウイルス薬開発の大きな障害となっていた治療効果の高いケモタイプを記述しています。
Paramyxoviruses such as human parainfluenza virus type-3 (HPIV3) and measles virus (MeV) are a substantial health threat. In a high-throughput screen for inhibitors of HPIV3 (a major cause of acute respiratory infection), we identified GHP-88309-a non-nucleoside inhibitor of viral polymerase activity that possesses unusual broad-spectrum activity against diverse paramyxoviruses including respiroviruses (that is, HPIV1 and HPIV3) and morbilliviruses (that is, MeV). Resistance profiles of distinct target viruses overlapped spatially, revealing a conserved binding site in the central cavity of the viral polymerase (L) protein that was validated by photoaffinity labelling-based target mapping. Mechanistic characterization through viral RNA profiling and in vitro MeV polymerase assays identified a block in the initiation phase of the viral polymerase. GHP-88309 showed nanomolar potency against HPIV3 isolates in well-differentiated human airway organoid cultures, was well tolerated (selectivity index > 7,111) and orally bioavailable, and provided complete protection against lethal infection in a Sendai virus mouse surrogate model of human HPIV3 disease when administered therapeutically 48 h after infection. Recoverees had acquired robust immunoprotection against reinfection, and viral resistance coincided with severe attenuation. This study provides proof of the feasibility of a well-behaved broad-spectrum allosteric antiviral and describes a chemotype with high therapeutic potential that addresses major obstacles of anti-paramyxovirus drug development.